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为探究 CXCL16 在哮喘气道炎症中的作用，研究人员发现其敲除可抑制炎症，为哮喘治疗提供新方向。
在哮喘这个隐匿于生活中的 “呼吸杀手” 面前，无数患者正承受着痛苦。哮喘是一种慢性气道炎症疾病，表现为炎症细胞浸润、黏液过度分泌、气道高反应性和气道收缩。其中，曲霉（Aspergillus）致敏在哮喘发病中扮演着重要角色，儿童哮喘患者中曲霉致敏的患病率高达 16.1%，且室内曲霉水平与儿童和青少年哮喘患病率显著相关。在曲霉诱导的哮喘动物模型中，不同的炎症反应与曲霉的蛋白抗原以及树突状细胞（DCs，一种重要的抗原呈递细胞，能捕获、处理和呈递抗原，激活 T 淋巴细胞，启动免疫反应）的抗原呈递功能密切相关。
此前，虽已知 DCs 上的清道夫受体可调节抗原呈递和 T 细胞启动，但跨膜清道夫受体（SR-PSOX/CXCL16）对 DCs 表型和抗原呈递功能的调节作用尚不明确。为了攻克这一难题，来自首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员主要运用了基因敲除、RNA 测序、流式细胞术、免疫组化等技术方法。通过构建曲霉诱导的哮喘小鼠模型，使用基因敲除小鼠，对小鼠的肺组织、骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）等进行检测分析；利用 RNA 测序探究基因表达变化，借助流式细胞术和免疫组化确定细胞表面分子和蛋白的表达情况 。
研究结果如下：
- CXCL16 在 DCs 中表达且在哮喘炎症中增加：研究人员利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析哮喘患者和小鼠模型的肺组织细胞，发现 CXCL16 主要分布在 DCs、激活的 DCs 和腔内巨噬细胞中。免疫组化、流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验进一步证实，在曲霉诱导的气道炎症中，CXCL16 在 DCs 上的表达水平显著升高。
- CXCL16 基因敲除减轻小鼠气道炎症：将 CXCL16 基因敲除小鼠和野生型小鼠经气管滴注生理盐水或曲霉提取物 3 周后评估气道炎症。结果显示，基因敲除小鼠的支气管周围和血管周围炎症受到抑制，支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞计数减少，Th2 细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）和趋化因子（如嗜酸性粒细胞趋化蛋白、CCL4、CCL5、MCP-1 和 GM-CSF）水平降低，表明 CXCL16 基因敲除可减轻气道炎症。
- CXCL16 基因敲除降低气道阻力和黏液产生：研究发现，与野生型小鼠相比，曲霉诱导的 CXCL16 基因敲除小鼠气道阻力降低，黏液过度产生和杯状细胞增生减少，黏液相关蛋白表达下降，调节黏液分泌的 IL-13 水平也降低，血清 IgE 水平下降，说明 CXCL16 加剧了小鼠曲霉诱导的哮喘发病机制。
- CXCL16?树突状细胞促进气道炎症：将曲霉诱导的 CXCL16 敲低或过表达的 BMDCs 过继转移到野生型小鼠气道，结果显示，敲低 CXCL16 的 BMDCs 可抑制黏液过度产生和炎症细胞浸润，而过表达 CXCL16 的 BMDCs 则加重炎症，表明 CXCL16? DCs 会加重曲霉诱导的气道炎症。
- CXCL16 基因敲除下调 DCs 抗原加工和呈递功能：对 BMDCs 进行 mRNA 表达谱分析，发现 CXCL16 基因敲除小鼠的 BMDCs 中，下调的差异表达基因主要集中在 MHC II 类抗原加工呈递和抗原吞噬相关的生物过程。进一步实验证实，CXCL16 基因敲除的 BMDCs 抑制 T 细胞增殖，其吞噬能力也受到抑制，表明 CXCL16 基因敲除通过抑制 DCs 的抗原加工和呈递功能来抑制气道炎症。
- CXCL16 抑制 H2-DM 和模式识别受体（PRRs）：分析 CXCL16 基因敲除和野生型小鼠的 BMDCs 的 mRNA 表达谱，发现基因敲除小鼠的 BMDCs 中，MHC II 类相关分子 H2-DM 和 PRRs 的表达下调。RT-PCR 验证结果显示，多种 PRR 的 mRNA 水平在基因敲除小鼠的 BMDCs 中降低，H2-DM 的 mRNA 水平也下降，而 H2-O/H2-DO（对 H2-DM 有抑制作用的分子）的表达增加，表明 CXCL16 基因敲除通过破坏 H2-DM/H2-DO 平衡下调 DCs 的抗原加工和呈递功能。
- CXCL16 基因敲除促进树突状细胞分化：通过比较 RNAseq 数据和已知的 DCs 分化相关基因列表，发现 CXCL16 基因敲除导致晚期前体 DC 细胞倾向于分化为 cDC2，且抑制 cDC2 进一步分化为 cDC2b（主要负责抗原呈递并具有促炎作用）。实验还证实，基因敲除小鼠中 cDC2 DCs 亚群数量增加，DCs 分泌的 IL-12 增多，表明 CXCL16 基因敲除促进了 cDC2 分化。
综上所述，该研究表明 CXCL16 基因敲除可通过下调 H2-DM 抑制 DCs 的抗原加工和呈递，从而抑制曲霉诱导的 Th2 气道炎症。这一发现揭示了 CXCL16 在哮喘气道炎症中的关键作用，为哮喘治疗提供了新的潜在靶点。不过，研究也存在局限性，如未能进一步阐明 CXCL16 影响 H2-DM 的信号通路和机制。未来，还需评估 CXCL16 基因多态性与哮喘患者病情严重程度的相关性，并深入研究 CXCL16 影响 MHC II 的机制，有望为哮喘的精准治疗开辟新路径。
