揭示糖尿病神经病变患者 Sirtuin 1 与维生素 D 受体的关联及意义

为探究 2 型糖尿病（T2D）合并糖尿病神经病变（DN）患者 SIRT1 和 VDR 表达水平，研究发现二者均降低且相关，为 DN 治疗提供新思路。

　　糖尿病神经病变（Diabetic Neuropathy，DN）是 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）常见且极具致残性的并发症。想象一下，糖尿病患者就像身体里有一个 “捣乱分子”，不仅搅乱了血糖的正常代谢，还逐渐侵蚀着神经系统。其中，糖尿病多发性神经病变（Diabetic Polyneuropathy，DPN）会让患者的脚部失去保护感，增加溃疡风险，还伴随着折磨人的神经痛，严重影响生活质量；心血管自主神经病变（Cardiovascular Autonomic Neuropathy，CAN）更是悄悄威胁着患者的生命，使死亡风险大幅上升。

目前，虽然已经知道高血糖、血脂异常、氧化应激等多种因素参与了 DN 的发病过程，但具体机制仍未完全明晰。在众多可能的影响因素中，Sirtuin 1（SIRT1）和维生素 D 受体（Vitamin D Receptor，VDR）引起了研究人员的关注。SIRT1 作为一种代谢传感器，参与调节线粒体功能、氧化应激等过程，在 DN 的发生发展中可能起着重要作用；而 VDR 与 SIRT1 的表达密切相关，维生素 D 可通过 VDR 促进 SIRT1 表达。然而，此前关于 DN 患者 SIRT1 水平的研究从未开展，影响 SIRT1 产生的机制也不清楚。

为了揭开这些谜团，来自罗马托雷维格塔大学医院（Tor Vergata University Hospital）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Acta Diabetologica》上，为理解 DN 的发病机制和寻找潜在治疗靶点提供了新的方向。

研究人员开展这项研究运用了多种关键技术方法。首先，从罗马托雷维格塔大学医院糖尿病门诊招募了 51 名 T2D 患者，这些患者均接受了 DPN 和 CAN 的神经学评估。接着，研究人员从患者外周血单个核细胞中提取 RNA 和 DNA，采用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）分析 SIRT1 和 VDR 的 mRNA 水平；利用 TaqMan 技术进行基因分型，检测 VDR 基因启动子区域的 Fok1 多态性（rs2228570）；通过焦磷酸测序分析 VDR 基因启动子区域 6 个 CpG 位点的甲基化状态 。最后，使用 SPSS 和 GraphPad Prism 软件进行统计分析，探究各因素之间的关系。

下面来看具体的研究结果：

1. SIRT1 和 VDR 的表达水平：研究发现，DN 患者的 SIRT1 和 VDR 表达水平明显低于非 DN 患者。进一步分析发现，CAN 患者的 SIRT1 表达水平显著降低，而 DPN 患者的 SIRT1 表达虽有下降但未达统计学意义。对于 VDR，无论是 CAN 还是 DPN 患者，其表达水平均显著降低。这表明 SIRT1 和 VDR 的低表达可能与 DN 的发生发展密切相关。
2. SIRT1 和 VDR 表达的相关性：研究人员还观察到，SIRT1 和 VDR 的 mRNA 水平呈正相关，这支持了 VDR 可能调节 SIRT1 表达的假设。也就是说，VDR 水平的变化可能会影响 SIRT1 的表达，进而影响 DN 的发病过程。
3. 基因表达与神经功能评分的关系：心血管反射测试（CARTs）评分与 SIRT1 和 VDR 的表达水平均呈负相关。具体而言，SIRT1 表达水平与呼气 / 吸气比、深呼吸呈正相关；VDR 表达水平与直立性低血压呈负相关。这意味着 SIRT1 和 VDR 表达水平较低的患者，CARTs 受损程度更严重，CAN 病情也更严重。
4. 影响 VDR 表达的因素：研究人员探究了可能影响 VDR 表达水平的因素。结果发现，携带 rs2228570 TT 基因型的患者，其 VDR 的 mRNA 水平较高，这表明该基因型可能是 DN 发展的保护因素。然而，VDR 启动子区域的甲基化状态与 VDR 表达水平之间没有相关性，在 DN 患者和非 DN 患者之间也未发现甲基化差异。

综合研究结论和讨论部分，该研究首次分析了 T2D 合并 DN 患者外周血中 SIRT1 和 VDR 的表达水平，发现二者在 DN 患者中均下调且相互关联。虽然研究存在样本量较小以及缺乏 T2D 患者维生素 D 值数据等局限性，但这一发现为理解 DN 的发病机制提供了新的视角。SIRT1 和 VDR 参与了众多生物学过程，难以作为 DN 特异性的诊断和预后生物标志物，但它们在 DN 患者血液中的变化，为进一步研究 DN 提供了新的线索。此外，由于维生素 D 补充剂与糖化血红蛋白水平改善和 SIRT1 增加有关，因此推测通过调节 SIRT1 水平，维生素 D 补充剂可能在 DN 的管理中发挥潜在作用，这也为未来 DN 的治疗提供了新的研究方向。