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研究人员通过分析 HNF1B 相关糖尿病病例，强调基因检测重要性，为精准诊疗提供依据。
在糖尿病的复杂世界里，我们一直努力寻找各种糖尿病类型背后的真正原因。单基因糖尿病（monogenic diabetes）作为一种较为罕见的糖尿病成因，在人群中仅占 1 - 5% 的糖尿病病例。其中，肝细胞细胞核因子 1β（Hepatocyte Nuclear Factor 1 Beta，HNF1B）基因的变异，又在单基因糖尿病的病因中占据 1 - 6%。HNF1B 基因位于 17 号染色体 q12 区域，它在人体多个重要器官，如肾脏、胰腺、肝脏和泌尿生殖系统的发育过程中，发挥着关键作用。当 HNF1B 基因出现致病性变异时，情况就变得复杂起来，它可能导致多种不同的临床表现，像肾囊肿和糖尿病综合征（Renal Cysts and Diabetes Syndrome，RCAD），如果再加上神经精神异常，还会引发 17q12 缺失综合征。常见的临床症状包括 90% 的患者会出现肾脏结构异常（最常见的就是肾囊肿），约 50% 的患者会发展为慢性肾病。在肾脏以外的症状里，糖尿病最为常见，占比 50 - 80%，平均诊断年龄为 24 岁，此外还有泌尿生殖系统畸形、低镁血症、高尿酸血症以及肝功能异常等。
然而，在以往的诊断过程中，由于对单基因糖尿病的认知有限，很多时候医生会忽略这些遗传因素。就像有些患者明明临床表现不典型，却被误诊为常见的 1 型或 2 型糖尿病，从而接受了不恰当的治疗。这种误诊不仅无法有效控制病情，还可能给患者带来不必要的健康风险。因此，深入了解 HNF1B 相关糖尿病，准确识别这类患者，对提高糖尿病的诊疗水平至关重要。
为了更深入地探究 HNF1B 相关糖尿病，来自西班牙马德里自治大学附属医院（Hospital Universitario de La Princesa）和巴塞罗那临床医院（Hospital Clinico de Barcelona）的研究人员 Carolina Sager - La Ganga、Clara Solà 等人，对一位特殊的糖尿病患者进行了详细的研究。研究成果发表在《Acta Diabetologica》杂志上。
研究人员在研究过程中，主要运用了基因检测技术。首先通过基因面板检测，初步发现了患者的基因异常；随后，利用全外显子测序（Whole - Exome Sequencing，WES）进一步确认了 1.3Mb 的 17q12 染色体区域缺失，该区域涵盖了 ACACA、HNF1B 和 PIGW 基因；最后，采用阵列比较基因组杂交（Array - Comparative Genomic Hybridization，array - CGH）技术对检测结果进行了验证。
病例报告
研究人员对一位 49 岁女性患者进行了长期跟踪研究。该患者从 1994 年（19 岁）开始就在内分泌科门诊接受随访，她最初被诊断为 1 型糖尿病，并接受胰岛素治疗。但回顾病史发现，患者 10 岁时糖尿病发病，症状为多尿、多饮，血糖在 120 - 230mg/dL 之间，酮血症阴性，有糖尿症状。发病时糖化血红蛋白（HbA1c）为 6.0%（42 mmol/mol），胰岛细胞自身抗体（ICAs）两次检测均为阴性，HLA 分型显示为 DR3。由于当时缺乏 C 肽具体数值，仅病历记录显示胰腺储备减少。
基于当时的诊断，患者被纳入一项针对 1 型糖尿病的随机临床试验，旨在评估免疫抑制治疗能否诱导糖尿病缓解。在 10 - 14 岁期间，患者接受了硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）75mg 每日和胸腺刺激素每月一次肌肉注射的联合治疗。免疫抑制治疗开始一年后，进行胰高血糖素试验，结果显示胰腺储备正常（注射后 30 分钟，C 肽 5ng/ml，血糖 154mg/dL）。14 - 19 岁期间，患者无症状，也无需口服降糖药或胰岛素治疗。
但 19 岁时，糖尿病典型症状再次出现，HbA1c 达到 9.1%（76 mmol/mol），血糖高于 200mg/dL，再次进行胰高血糖素试验证实胰岛素缺乏（C 肽 < 0.8 ng/mL）。此时，患者被发现转氨酶升高，腹部超声显示右侧有两个单纯性肾囊肿。此后，患者一直依赖胰岛素治疗，血糖控制情况时好时坏，但 30 年后仍未出现糖尿病相关并发症。
在后续的随访过程中，患者还出现了一些其他症状。2010 年，患者出现全身瘙痒，同时伴有转氨酶升高，肝功能检查显示 AST 64 IU/L、ALT 106 IU/L、GGT 83 IU/L、碱性磷酸酶 413 U/L，总胆红素正常。肝脏自身免疫检测为阴性，影像学检查未发现肝脏、胆囊和胰腺异常，肝脏活检显示有轻度脂肪变性和核仁糖原变性。此外，患者还存在持续性低镁血症，妇科检查发现双角子宫和多发性子宫肌瘤。
结论
最终，基因检测揭示了患者的病因。通过基因面板检测、全外显子测序和阵列比较基因组杂交技术，确定患者存在 HNF1B 基因的完全杂合缺失，是 1.3Mb 的 17q12 染色体区域缺失，涵盖了 ACACA、HNF1B 和 PIGW 基因。不过，由于 PIGW 和 ACACA 基因杂合缺失通常不会引发临床症状，患者也未表现出相关症状，因此可以确定是 HNF1B 基因变异导致了患者的一系列症状。
这项研究具有重要意义。它强调了在诊断糖尿病时，不能仅仅依赖常见的诊断标准，要充分考虑遗传综合征的可能性。特别是对于那些临床表现不典型的糖尿病患者，更应警惕单基因糖尿病的可能。同时，HNF1B 基因变异所导致的广泛表型，包括肾脏、肝脏和代谢异常等，提示临床医生在诊断和治疗过程中，需要保持高度的怀疑态度，采取多学科协作的方式。此外，对于疑似单基因糖尿病的患者，即使仅表现出单纯的糖尿病症状，也应将 HNF1B 等综合征相关基因纳入基因检测范围。按照国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）的临床指南，所有在儿童时期被诊断为糖尿病且胰腺自身抗体阴性的患者，都应进行单基因糖尿病相关基因检测。早期准确的基因诊断，不仅可以避免不必要的治疗，还能为患者制定更个性化的治疗方案，提高患者的生活质量，改善疾病预后。
