新型低全球变暖潜势推进剂用于三联吸入剂的创新研发成果显著

研究人员为解决环境政策下 pMDI 推进剂转型问题，研究 HFA-152a 用于三联 pMDI，结果表明二者性能相当，意义重大。

　　在全球环保意识日益增强的当下，吸入式药物治疗领域正面临着一场重大变革。加压定量吸入器（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）作为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要工具，广泛应用于临床。然而，传统 pMDI 所使用的氢氟烃（hydrofluorocarbon，HFC）类推进剂，如氢氟烷烃（hydrofluoroalkane，HFA）-134a 和 HFA-227ea，具有较高的全球变暖潜势（global warming potential，GWP），对环境造成了不小的压力。

为了应对这一环境挑战，国际社会采取了一系列措施，如 2016 年的《蒙特利尔议定书》基加利修正案，以及欧盟新的 F - 气体法规（Regulation (EU) 2024/573），都旨在逐步限制高 GWP 推进剂的使用。在这样的背景下，研发低 GWP 推进剂的 pMDI 成为了医药领域的重要任务。

来自 Chiesi Farmaceutici S.P.A 的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，他们致力于开发一种以 HFA-152a 为推进剂的三联 pMDI（BDP/FF/GB pMDI HFA-152a），并与目前市场上使用 HFA-134a 的产品进行比较，探究二者在性能上是否相当。该研究成果发表在《AAPS PharmSciTech》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。一方面，借助 Chiesi 专有的 Modulite? 原理进行计算机数学建模，以此预测和验证药物产品的体外性能。另一方面，采用现实空气动力学粒径分布（realistic aerodynamic particle size distribution，rAPSD）这一新颖方法，结合体内模拟口咽（mouth-throat，MT）模型和 / 或吸气动作（吸气流量 - 时间曲线），更精准地评估气雾剂的分布情况。此外，还运用了主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）、多元线性回归（Multiple Linear Regression，MLR）等统计分析方法，以及符合药典标准的体外测试，如递送剂量均匀性（delivered dose uniformity，DDU）、空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）测试等，来综合评估产品性能。

研究结果主要从以下几个方面展开：

• APSD 预测：利用修订后的 Modulite? 模型预测不同推进剂的药物产品在体外的行为。结果显示，不同推进剂产品的 APSD 曲线在各阶段有较好的匹配度，但从第 4 阶段到过滤器部分存在差异，通过配方优化解决了这些差异。
• rAPSD 结果：使用肺模拟器和接近患者实际使用的吸入曲线，对不同推进剂的药物产品进行 APSD 测试。通过主成分分析发现，影响 APSD 曲线的主要变量是使用间隔器（X2-spacer）和吸气流量（X1-flow rate），而推进剂类型（X3）对递送剂量（delivered dose，DD）、细颗粒分数（fine particle fraction，FPF）和超细颗粒分数（extrafine particle fraction，eFPF）等参数的影响不显著，这表明 HFA-134a 和 HFA-152a 在吸入性能上相当。
• DD 和 FPD 结果：依据药典相关测试，进行额外的体外测试以确认不同推进剂 MDI 产品的相似性。结果表明，HFA-152a 和 HFA-134a 产品在所有三种活性成分的 DD 和 FPD 方面表现出极佳的相似性，几何平均比落在 85 - 118% 的范围内，且置信区间紧密，通过平均生物等效性（Average Bioequivalence，ABE）和群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）评估，进一步证实了两种产品的相似性。
• 喷雾模式和羽流几何形状：对 HFA-152a 和 HFA-134a 的 pMDI 产品进行喷雾模式和羽流几何形状测试，结果显示两种产品在这些方面具有相似性，这对评估阀门和执行器的性能具有重要意义。
• 药代动力学研究：动物模型的初步药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究以及健康志愿者的 PK BE 研究结果均表明，使用 HFA-152a 和 HFA-134a 推进剂的产品在体内具有一致的 PK 曲线，这进一步验证了体外数据的可靠性。

在研究结论与讨论部分，该研究成功证明了以 HFA-152a 为推进剂的三联 pMDI 与使用 HFA-134a 的产品在体外性能上相似，且在体内 PK 研究中也显示出良好的可比性，这意味着在 “现实世界” 中，新配方有望维持与现有产品相似的治疗效果和患者依从性。这种新型低 GWP 推进剂的 pMDI 不仅为患者提供了有效的替代选择，还显著减少了吸入疗法的碳足迹，预计 BDP/FF/GB pMDI 与 HFA-152a 的组合相比当前 HFA-134a 产品可减少高达 90% 的碳足迹。这一研究成果为吸入式药物治疗领域向更环保、更可持续的方向发展提供了有力支持，也为制药企业在推进剂转型过程中提供了重要的参考依据，推动了整个医疗行业朝着符合全球可持续发展目标的方向迈进。