综述：生酮饮食与 β- 羟基丁酸酯：糖尿病肾病治疗新希望？

为探索糖尿病肾病（DKD）治疗新策略，研究人员开展生酮饮食（KD）及 β- 羟基丁酸酯（BHB）相关研究，发现其或可延缓 DKD 进展。

　　糖尿病，这个现代社会的 “健康杀手”，正以惊人的速度在全球蔓延。据 2021 年全球流行病学报告显示，约有 5.29 亿人被诊断患有糖尿病。糖尿病若得不到有效控制，就像一颗定时炸弹，会引发一系列并发症，其中糖尿病肾病（DKD）尤为严重。DKD 作为糖尿病主要的微血管并发症，会导致持续性蛋白尿、肾功能进行性下降，甚至发展为终末期肾病，严重威胁患者的生命健康。

目前，DKD 的临床治疗手段有限。常用的肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂、胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）等药物，不仅无法有效阻止 DKD 的进展，还可能带来高钾血症、低血糖、尿路感染等副作用。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，西南医科大学附属医院的研究人员展开了关于生酮饮食（KD）和 β - 羟基丁酸酯（BHB）在 DKD 防治中的研究。该研究成果发表在《BMC Nephrology》杂志上，为 DKD 的治疗带来了新的希望。

研究人员主要通过检索 PubMed、Web of Science 和 Embase 数据库中的相关文献进行研究。在筛选文献时，排除了与主题无关和重复的文献，最终纳入了符合特定标准的英文研究，以此全面且系统地分析 KD 和 BHB 在 DKD 防治中的作用。

1. KD 和 BHB 的基本信息

KD 是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方式，它能使身体在葡萄糖不足时产生酮体来补充能量。BHB 是酮体的主要成分，在体内有着多种重要作用。它不仅可以作为 “辅助燃料”，还能通过与多种靶蛋白结合，发挥抗氧化、抗炎和心脏保护等功能，比如参与组蛋白酰化修饰，激活 G 蛋白偶联受体（GPCRs）等。

2. KD 和 BHB 的潜在作用机制

• 控制血糖：KD 的低碳水化合物特性可减少胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，同时其高脂肪含量能促进脂肪氧化，改善胰岛素抵抗。在多项动物和人体研究中，KD 干预后，如 Akita 小鼠、db/db 小鼠以及糖尿病患者，血糖水平明显降低，胰岛素敏感性显著提高。不过，也有研究表明长期 KD 干预可能对血糖控制产生不同影响，这可能与干预时间和实验动物模型有关123。
• 减轻体重：肥胖是 DKD 的独立危险因素，而 KD 能够抑制食欲、增加饱腹感和能量消耗，从而实现体重减轻。在针对肥胖糖尿病患者的研究中，KD 干预后患者体重明显下降，且在降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平方面优于其他饮食方式。但在动物实验中，KD 对不同肥胖小鼠模型体重的影响存在差异456。
• 改善脂质代谢：KD 可刺激肝脏脂质氧化，抑制脂肪生成和脂蛋白组装，增强循环甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL）的清除。在动物和人体研究中，KD 干预后，血液中总胆固醇（TC）和 TG 水平降低，HDL 水平升高。然而，也有研究指出 KD 可能会导致血脂异常，这可能与 KD 中某些成分有关，增加植物性食物含量或许能改善这一情况78。
• 缓解氧化应激：氧化应激是 DKD 发展的重要因素，它会损伤肾小球和肾小管。研究发现，KD 和 BHB 可通过调节代谢途径和表观遗传机制，减轻肾脏氧化应激。在动物模型和细胞实验中，KD 和 BHB 干预后，抗氧化应激基因表达上调，活性氧（ROS）生成减少91011。
• 抑制炎症和纤维化：肾脏组织的炎症和纤维化是 DKD 发展的关键病理基础。KD 和 BHB 能够抑制炎症反应和纤维化进程。在动物和细胞实验中，KD 和 BHB 干预后，炎症因子分泌减少，纤维化相关蛋白表达降低。不过，也有研究表明高浓度 BHB 可能会激活某些信号通路，促进肾纤维化，这说明 BHB 浓度可能是影响肾纤维化的关键因素121314。
• 调节自噬：自噬是细胞维持内环境稳定的重要机制，对 DKD 的预后有重要影响。研究发现，KD 和 BHB 可促进自噬，清除受损细胞成分，延缓细胞衰老。在动物实验和临床研究中，KD 和 BHB 干预后，自噬标志物水平升高，自噬功能增强1516。
• 激活 Sirtuin 1（SIRT1）：SIRT1 是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的 III 类组蛋白去乙酰化酶，在细胞代谢和衰老过程中起重要作用。KD 和 BHB 可能通过激活 SIRT1，改善胰岛素敏感性，调节血糖和脂质代谢。在动物实验中，KD 干预后，小鼠血清和白色脂肪组织中 SIRT1 表达增强，但目前缺乏足够证据表明 KD 和 BHB 能直接调节 SIRT1 来防治 DKD1718。

3. KD 和 BHB 在 DKD 防治中的应用

• 临床试验：在部分临床试验中，KD 干预可改善 DKD 患者的肾功能，降低血清肌酐、胱抑素 C 水平，减少蛋白尿，同时还能降低患者的体重、血糖、HbA1c、空腹胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）和白细胞介素 - 6（IL - 6）水平，提高 HDL - C 水平。此外，维持血液中适当的 BHB 水平（0.09 - 0.27 mmol/L）与降低 DKD 风险相关192022。
• 临床前实验：在动物实验中，KD 可降低 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D）小鼠的血糖水平，促进体重减轻，改善肾功能，减轻蛋白尿和血尿素氮水平。BHB 也能减轻糖尿病小鼠的蛋白尿，改善肾脏组织学特征，调节炎症因子和氧化应激水平212324。

研究结论与讨论

研究表明，KD 在改善体重、血糖和脂质代谢，缓解氧化应激，调节自噬，抑制炎症和纤维化等方面具有一定作用，有助于预防 DKD，对 2 型糖尿病（T2D）患者有益。然而，KD 也存在一些副作用，如腹泻、维生素缺乏、尿钙升高、肾结石等，且其较高的蛋白质含量可能会加速肾功能下降，引发心血管事件，还可能导致骨质疏松和骨折。此外，KD 不能与 SGLT2i 联合使用，否则可能引发酮症酸中毒，而且 KD 的适口性差，患者依从性低。

BHB 作为酮体的主要成分，介导了 KD 的许多代谢益处和器官保护功能。它通过调节表观遗传机制和参与多种信号通路发挥作用，但高浓度 BHB 易导致酮症酸中毒，且目前缺乏临床数据直接支持其作为治疗药物。

总的来说，该研究为 DKD 的防治提供了新的思路和潜在的治疗方法，但 KD 和 BHB 在 DKD 治疗中的应用仍需进一步研究，以明确其最佳使用方式、剂量和安全性，为临床实践提供更可靠的依据。