单次注射地诺单抗对不育男性矿物质稳态的影响：一项先导干预研究和随机对照试验的新发现

为探究地诺单抗对不育男性矿物质稳态的影响，研究人员开展相关研究，发现其诱导的变化短暂，停药后恢复正常。

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在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，骨骼健康与生殖功能之间似乎存在着千丝万缕的联系。有一种名为地诺单抗（Denosumab）的药物，它原本用于治疗绝经后骨质疏松症，通过抑制 RANKL（核因子 κB 受体激活剂配体）来减少骨吸收，效果显著。然而，近年来人们发现，它在男性生殖领域好像也有着独特的 “本领”，有研究显示它能改善部分不育男性的精液质量。但问题来了，对于年轻的不育男性而言，地诺单抗在影响精液质量的同时，会对他们体内的矿物质稳态产生怎样的影响呢？这就如同在平静的湖面上投下了一颗石子，激起了研究人员们探索的涟漪，于是，一项旨在解开这个谜团的研究就此展开。

此次研究由哥本哈根大学医院等机构的研究人员 Sam Kafai Yahyavi、Rune Holt、Li Juel Mortensen 等人共同开展，研究成果发表在《BMC Medicine》上。

为了深入探究地诺单抗对不育男性矿物质稳态的影响，研究人员采用了两种主要的技术方法。一是利用两项临床试验的二次数据进行分析，其中一项是先导干预研究，12 名不育男性接受了单剂量 60mg 地诺单抗注射；另一项是单中心、双盲、随机临床试验，100 名不育男性被随机分为两组，分别接受地诺单抗 60mg 单次皮下注射或安慰剂注射。二是运用多种生化分析方法，对血清中的总钙、离子钙、甲状旁腺激素（PTH）、碱性磷酸酶、磷酸盐、维生素 D 等物质进行检测，同时还通过双能 X 线吸收法（DXA）扫描测量全身和特定部位的骨矿物质含量（BMC）、骨面积（BA）和骨矿物质密度（BMD） 。

下面来看看具体的研究结果：

• 先导研究队列：基线特征：该队列纳入了 12 名男性，平均年龄 33.4 岁，平均体重指数（BMI）为 26.3。基线时，参与者血钙正常，血清离子钙平均为 1.24mmol/L，总钙平均 2.40mmol/L，血清 PTH 平均 3.3pmol/L，肾功能正常，25 (OH) D 平均 72nmol/L，磷酸盐水平正常，其他测量变量也均在正常范围。
• 先导研究队列：血清钙和 PTH 的变化：注射地诺单抗后，离子钙浓度逐渐下降，在第 5 天降至 1.17mmol/L ，第 20 天为 1.18mmol/L，第 40 天为 1.17mmol/L ，之后逐渐回升，到第 180 天恢复至基线水平。总钙浓度变化趋势与之相似。随着血钙下降，血清 PTH 浓度升高，在第 20 天达到峰值 6.4pmol/L ，随后逐渐恢复，到第 270 天恢复至基线水平。
• 先导研究队列：血清磷酸盐、碱性磷酸酶、25 (OH) D 和肾功能的变化：血清 25 (OH) D 水平在研究期间略有波动，但无显著变化。血清磷酸盐水平逐渐下降，在第 40 天降至 0.76nmol/L ，之后逐渐回升，到第 180 天恢复正常。估算肾小球滤过率（eGFR）稳定，无显著变化。血清碱性磷酸酶水平在第 40 天才开始下降，到第 80 天降至 44.0U/L ，之后逐渐回升，但在第 180 天仍未完全恢复至基线水平。
• 随机对照试验：基线特征：100 名男性被纳入并随机分组，后因恶性疾病排除 2 人，最终 98 人纳入分析，治疗组 49 人接受地诺单抗治疗，对照组 49 人接受安慰剂治疗。两组参与者在年龄、身高、体重、BMI 以及血清总钙、离子钙、磷酸盐、PTH、25 (OH) D 等基线特征上无显著差异。
• 随机对照试验：14、80 和 160 天后的变化：注射地诺单抗 14 天后，总钙和离子钙水平下降，而安慰剂组无变化。80 天后，地诺单抗组和安慰剂组的离子钙和总钙水平无差异；地诺单抗组血清 PTH 浓度比安慰剂组高 35%，血清磷酸盐水平比安慰剂组低 17%，碱性磷酸酶水平比安慰剂组降低 28%。160 天后，地诺单抗组血清 PTH 浓度仍比安慰剂组高 27%，血清磷酸盐水平比安慰剂组低 13%，碱性磷酸酶水平比安慰剂组降低 26% 。两组在血清 25 (OH) D 和白蛋白水平上无差异。
• 随机对照试验：骨密度和骨标志物的变化：地诺单抗治疗组在第 80 天时，I 型前胶原 N 端前肽（PINP）低于基线，I 型胶原交联 C 端肽（CTX）在第 80 天检测不到；第 160 天，总骨密度（BMD）、脊柱 BMD 和髋部 BMD 有所增加，但与安慰剂组相比无差异。

综合研究结果和讨论部分来看，此次研究意义重大。研究表明，单次注射地诺单抗在年轻不育男性中会引起血清钙的短暂下降，随后血清 PTH 代偿性升高，进而降低血清磷酸盐水平。虽然这些变化相对轻微，但血钙的初始下降可能会使部分男性出现低钙血症症状，不过补充维生素 D?和钙可缓解。所有观察到的变化都是暂时的，在治疗停止后逐渐恢复正常，说明单次注射地诺单抗对年轻不育男性的骨骼或矿物质稳态似乎没有重大的长期影响。同时，研究还发现矿物质稳态与生殖功能之间可能存在联系，这为深入理解生殖功能与骨骼、矿物质稳态之间复杂的相互作用提供了初步线索，也为地诺单抗在男性不育治疗方面的潜在应用提供了更多参考依据。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小，可能限制了研究结果的普遍性；部分分析存在缺失，随机对照试验的持续时间可能不足以全面评估地诺单抗对骨骼结局的长期影响等。但这并不影响此次研究为后续更大规模、更深入的研究指明方向。