双周皮下注射 200mg 沙瑞鲁单抗，对类风湿关节炎疗效更优？

为比较 IL-6R 抑制剂疗效，研究人员开展相关队列研究，发现 SAR-SC 200mg 双周疗法效果更佳。

　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的自身免疫性疾病，给患者带来了极大的痛苦。在治疗 RA 的众多方法中，通过使用沙瑞鲁单抗（sarilumab，SAR）或托珠单抗（tocilizumab，TCZ）靶向白细胞介素 - 6 受体（interleukin-6 receptor，IL-6R）已成为主要的治疗手段。然而，目前对于这两种 IL-6R 抑制剂（IL-6Ris）在治疗 RA 方面的直接比较研究较少，而且不同国家 TCZ 的起始剂量和给药间隔存在差异，这使得临床医生在选择治疗方案时面临困惑。

为了解决这些问题，来自日本多所高校及研究机构的研究人员开展了一项纵向多中心队列研究，旨在比较皮下注射沙瑞鲁单抗（SAR-SC）200mg 双周一次、皮下注射托珠单抗（TCZ-SC）162mg 双周一次和静脉注射托珠单抗（TCZ-IV）8mg/kg 每月一次在治疗 RA 患者中的有效性。该研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》杂志上。

研究人员利用目标试验模拟框架，采用新用户和活性对照队列设计。研究的源人群来自日本多中心前瞻性研究（ANSWER 队列研究）的全部队列，收集了 2009 年至 2023 年的数据。研究纳入了年龄≥16 岁、根据 2010 年美国风湿病学会 / 欧洲抗风湿病联盟分类标准确诊为 RA、未使用过 IL-6Ris 且开始接受 SAR-SC、TCZ-SC 或 TCZ-IV 治疗的患者，且治疗需按照批准的起始剂量和给药间隔进行。排除了基线时曾使用过 IL-6Ris 的患者，但允许使用过肿瘤坏死因子抑制剂（TNFis）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 免疫球蛋白或 Janus 激酶抑制剂（JAKis）的患者参与。

研究的主要观察指标是第 24 周临床疾病活动指数（clinical disease activity index，CDAI）的变化，次要观察指标包括第 4、12 和 48 周的 CDAI、第 24 和 48 周 28 个关节疾病活动评分（DAS28）- 红细胞沉降率（ESR）、48 周药物保留率和 48 周特定原因保留率等。研究还对年龄、性别、疾病持续时间、体重指数等多种潜在混杂因素进行了评估。

在统计分析方面，研究人员使用方差分析或 Kruskal-Wallis 检验分析连续变量组间差异，使用 Fisher 精确检验分析分类变量组间差异。通过逆概率加权（IPW）方法校正治疗组间基线变量的差异，使用线性混合效应模型和稳健方差估计 CDAI 变化的差异，使用加权混合效应模型分析重复测量数据，使用 IPW 调整的 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险模型计算药物保留率。

研究结果显示，共纳入 1001 例未使用过 IL-6Ris 的患者，其中 SAR-SC 200mg 双周一次组 201 例，TCZ-SC 162mg 双周一次组 546 例，TCZ-IV 8mg/kg 每月一次组 254 例。患者的基线特征在不同治疗组间存在差异，如 SAR-SC 组患者年龄较大、疾病持续时间最短、疾病活动度最高，且更可能未使用过 bDMARD/JAKi；TCZ-SC 组患者女性居多，疾病活动度最低；TCZ-IV 组患者疾病持续时间最长，泼尼松龙和甲氨蝶呤的使用比例较高，之前使用过的 bDMARDs 和 JAKis 数量较多。

在疾病活动度变化方面，经调整分析，SAR-SC 200mg 双周一次组在第 24 周 CDAI 的变化为?10.18，TCZ-SC 162mg 双周一次组为 -7.64，TCZ-IV 8mg/kg 每月一次组为?6.64。加权分析发现，SAR-SC 200mg 双周一次组在第 24 周 CDAI 变化比 TCZ-SC 162mg 双周一次组低 2.53，差异具有统计学意义；而 TCZ-IV 8mg/kg 每月一次组与 TCZ-SC 162mg 双周一次组在第 24 周 CDAI 变化差异无统计学意义。在第 4、12 和 48 周的 CDAI 变化以及 DAS28-ESR 变化等方面，也得到了相似的结果。

在药物保留率方面，调整混杂因素后，SAR-SC 200mg 双周一次组和 TCZ-IV 8mg/kg 每月一次组的保留率与 TCZ-SC 162mg 双周一次组相比，差异均无统计学意义。但在停药原因分析中发现，与 TCZ-SC 162mg 双周一次组相比，TCZ-IV 8mg/kg 每月一次组因不良事件停药的比例显著更高。

此外，探索性分析发现，基线时处于缓解期或低疾病活动度的患者，TCZ-IV 8mg/kg 每月一次治疗对 CDAI 变化的影响比中高疾病活动度患者更显著；基线时存在血小板增多症的患者，SAR-SC 200mg 双周一次治疗对 CDAI 变化的影响比无血小板增多症患者更高。

综上所述，该研究表明在未使用过 IL-6Ris 的 RA 患者中，双周皮下注射 200mg SAR-SC 比双周皮下注射 162mg TCZ-SC 在降低疾病活动度方面更具优势；而 TCZ-IV 8mg/kg 每月一次与 TCZ-SC 162mg 双周一次在降低疾病活动度方面无显著差异。然而，考虑到 TCZ-SC 生物类似药的出现，需要谨慎权衡 SAR-SC 200mg 双周一次与 TCZ-SC 162mg 双周一次治疗的成本差异。由于本研究存在一些局限性，如未调整共病因素、停药判断缺乏标准化标准等，未来还需要更准确有力的头对头试验或使用其他数据集的进一步研究，以更准确地评估 IL-6Ris 在 RA 患者中的疗效和安全性。