PEG 功能化 UiO-66 金属有机框架：乳腺癌和卵巢癌靶向治疗新希望

研究人员开发 PEG 功能化 UiO-66 金属有机框架用于 VIN 靶向递送，在乳腺癌和卵巢癌细胞系中增强细胞毒性。

　　在癌症治疗的领域中，化疗药物长春新碱（Vincristine，VIN）就像一把双刃剑。它能抑制微管在有丝分裂纺锤体中的形成，有效阻止癌细胞分裂，将其困在有丝分裂阶段，从而对抗癌症。然而，在乳腺癌和卵巢癌的治疗过程中，VIN 却遭遇了重重挑战。癌细胞逐渐对它产生了耐药性，导致治疗效果大打折扣。这背后的原因复杂多样，比如癌细胞会增加药物代谢、减少细胞对药物的摄取、改变药物靶点的表达，还会在细胞内隔离药物，甚至干扰与细胞凋亡、细胞周期控制和 DNA 修复相关的基因 。传统的药物递送方式也存在诸多弊端，不仅毒性大、靶向特异性差，还容易引发耐药性问题。

为了突破这些困境，来自伊斯兰阿扎德大学不同分校的研究人员（Zahra Sadeghi Jam、Farzaneh Tafvizi 等人）开展了一项极具意义的研究。他们致力于开发一种聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）功能化的 UiO-66 金属有机框架（metal–organic framework，MOF），将其作为 VIN 的靶向药物递送系统，用于治疗 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系和 A2780 卵巢癌细胞系。该研究成果发表在《Cancer Nanotechnology》杂志上。

研究人员为了实现这一目标，运用了多种关键技术方法。在材料合成方面，通过改良的方法合成了 UiO-66，之后进行 VIN 负载和 PEG 功能化处理。采用多种表征技术，如傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）等对合成材料进行全面分析。利用透析扩散技术评估 VIN 的体外释放情况，并借助多种数学模型分析释放动力学。通过 MTT 比色法、实时荧光定量 PCR、流式细胞术等技术，分别检测细胞毒性、基因表达、细胞凋亡和坏死、细胞周期分布以及细胞内活性氧（ROS）的生成情况。

下面来看看具体的研究结果：

• 材料表征：合成的 UiO-66-VIN-PEG 纳米颗粒平均直径为 223.5±7.45nm，呈球形。FT-IR 证实 VIN 成功负载到 UiO-66 结构上，XRD 分析确认了材料的结晶性质以及 PEG 的存在。同时，PEG 功能化后，药物负载效率从 UiO-66-VIN 的 65.24%±1.72% 提升到 UiO-66-VIN-PEG 的 75.31%±1.52%。
• 药物释放和动力学研究：药物释放呈现双相模式，在酸性环境（pH 5.4）下释放更快。例如，在 pH 5.4 时，UiO-66-VIN-PEG 在 72h 内的 VIN 释放量可达约 80%，而在 pH 7.4 时为 49.32%±2.12%。PEG 功能化减少了初始的突释，实现了更持续的释放。通过模型分析发现，VIN 从 UiO-66-VIN-PEG 的释放遵循非 Fickian 扩散机制，由 Korsmeyer–Peppas 模型最佳拟合。
• 稳定性研究：在 4°C 和 25°C 下对 UiO-66-VIN-PEG 进行 1 个月的稳定性评估，发现 4°C 时其粒径、多分散指数（PDI）和包封率（EE%）更稳定，25°C 时药物泄漏导致粒径和 PDI 增加，EE% 下降。
• 细胞毒性研究：MTT 实验表明，UiO-66-VIN-PEG 对 MDA-MB-231 和 A2780 癌细胞具有显著的细胞毒性，且呈剂量和时间依赖性。A2780 细胞对该治疗更敏感。同时，UiO-66-VIN-PEG 对正常细胞（HFF）的毒性低于游离 VIN，展现出选择性细胞毒性。
• 基因表达研究：实时荧光定量 PCR 结果显示，UiO-66-VIN-PEG 处理后，促凋亡基因 BAX 和 P53 显著上调，抗凋亡和细胞周期调节基因 BCL-2、CCND1 和 CDK4 显著下调，这与细胞毒性实验结果相符，表明细胞周期调节和凋亡基因的调控有助于发挥其细胞毒性作用。
• 细胞凋亡 / 坏死检测：流式细胞术分析发现，UiO-66-VIN-PEG 处理显著增加了 MDA-MB-231 和 A2780 细胞的早期和晚期凋亡率，同时也增加了坏死细胞百分比，说明负载 VIN 的材料能有效诱导癌细胞凋亡。
• 细胞周期研究：流式细胞术检测细胞周期发现，UiO-66-VIN-PEG 处理显著增加了 MDA-MB-231 和 A2780 细胞的亚 G1 期细胞比例，减少了 G1 期细胞比例，表明其抑制了细胞增殖，诱导细胞周期停滞。
• ROS 生成研究：用不同处理组处理细胞后，检测发现 UiO-66-VIN-PEG 处理的 MDA-MB-231 和 A2780 细胞内 ROS 水平显著升高，分别增加了 2199.5% 和 2505%，这表明该材料可通过诱导 ROS 生成发挥抗癌作用。

研究结论和讨论部分指出，UiO-66-VIN-PEG 在乳腺癌和卵巢癌治疗方面展现出巨大的潜力。它不仅能有效抑制癌细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，还对正常细胞具有保护作用，降低了药物的不良反应。其 pH 响应性的药物释放特性，使其能在肿瘤的酸性微环境中更有效地释放药物，提高治疗效果。不过，目前该研究仍存在一定局限性，需要进一步开展体内和临床试验，深入探究其治疗效果的机制，以验证其在实际临床应用中的有效性。总体而言，这项研究为乳腺癌和卵巢癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方案，有望推动癌症治疗领域的进一步发展。