脂质代谢重编程：内分泌耐药乳腺癌细胞的 “阿喀琉斯之踵”？

为探究内分泌耐药的雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌脂质代谢变化，研究人员展开研究，发现耐药细胞脂质存储增加，FASN 抑制剂效果有限，针对特定脂质代谢途径或为新策略。

　　在乳腺癌的治疗领域，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是一种常见类型，内分泌治疗是其重要手段，但耐药问题却如同 “拦路虎”，严重阻碍治疗效果。大约一半的 ER + 乳腺癌患者因内分泌耐药导致疾病进展甚至死亡。目前常用的内分泌治疗药物，像选择性 ER 调节剂（SERMs）、选择性 ER 降解剂（SERDs）和芳香化酶抑制剂，虽在一定时间内可稳定或消除疾病，但高达三分之一的女性在治疗期间或结束后会出现耐药，且常伴随远端转移。现有联合治疗方案虽能在一定程度上控制病情，但多药耐药的产生难以避免。因此，寻找内分泌耐药细胞的新弱点，成为提高治疗效果的关键。

在这样的背景下，来自美国科罗拉多大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Breast Cancer Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过培养内分泌治疗耐药的细胞系，包括对他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）、氟维司群（Fulvestrant，Fulv）耐药的细胞系以及雌激素剥夺（EWD）细胞系，为后续研究提供实验材料。其次，运用 RNA 测序技术，分析亲本细胞和耐药细胞的基因表达差异；利用脂质组学技术，通过非靶向和靶向脂质质谱分析，全面了解细胞的脂质变化情况。此外，借助油红 O（ORO）染色评估脂质存储，采用稳定同位素示踪（如13C2? -acetate tracing）检测脂肪酸合酶（FASN）活性，还进行细胞增殖实验，观察 FASN 抑制剂对细胞生长的影响。

研究结果如下：

1. 脂质代谢途径上调：通过 RNA 测序和基因本体（GO）分析发现，内分泌耐药细胞系与亲本细胞相比，脂质代谢途径显著上调，且不同耐药细胞系之间基因表达谱也存在差异。这表明脂质代谢重编程在内分泌耐药过程中起着重要作用。
2. 脂质组改变：非靶向脂质质谱分析显示，内分泌耐药细胞的脂质组发生明显改变，与亲本细胞聚类不同，且甘油三酯和磷脂等脂质种类变化显著。这意味着内分泌耐药细胞的脂质组成出现特异性重塑，可能与耐药表型相关。
3. 脂质存储增加：利用脂质本体（LION）分析和油红 O 染色发现，内分泌耐药细胞的脂质存储明显增加，尤其是甘油三酯和脂质滴（LD）。同时，内分泌耐药细胞的脂肪酸氧化（FAO）普遍降低，进一步证实脂质存储增加是内分泌耐药的一个特征。
4. FASN 抑制剂的作用：研究发现，FASN 在部分内分泌耐药细胞中活性增强，FASN 抑制剂 TVB - 2640 虽能有效抑制 FASN 活性，减少多数细胞系的脂质滴积累，但对不同细胞系的影响存在差异，如在 T47D - FulvR 细胞中反而增加了脂质滴。此外，TVB - 2640 对内分泌耐药细胞生长的抑制作用有限，不同细胞系对其敏感性不同，T47D 细胞相对敏感，而 UCD4 细胞则不敏感。
5. 不饱和脂质增加：研究还发现，内分泌耐药细胞中含有更多不饱和酰基链的脂质，尤其是多不饱和脂肪酸（PUFA）。FASN 抑制后，部分细胞中 PUFA 水平进一步升高，这表明内分泌耐药细胞可能依赖 PUFA 合成，干扰 PUFA 合成途径或许能成为治疗内分泌耐药乳腺癌的新方向。

研究结论和讨论部分指出，脂质代谢重编程是内分泌耐药乳腺癌细胞的显著特征，这些细胞不仅增加脂质存储，还富含具有≥6 个双键的 PUFA。FASN 抑制剂 TVB - 2640 虽能抑制 FASN 活性，但对内分泌耐药细胞生长的抑制效果不佳，这意味着仅阻断从头脂肪酸合成可能不足以改善治疗效果，因为癌细胞可通过其他脂质代谢途径逃避 FASN 抑制。而靶向合成 PUFA 的特定脂质代谢途径，可能是治疗内分泌耐药乳腺癌的潜在策略。

这项研究揭示了内分泌耐药乳腺癌细胞的脂质代谢特征，为后续开发更有效的治疗方法提供了理论依据和潜在靶点，有望推动乳腺癌治疗领域的进一步发展，为患者带来新的希望。