综述：基于烷基自由基的药理活性烷基膦酸酯的合成进展

本文综述了近年来药理活性烷基膦酸酯合成方法的进展，涵盖多种合成路径及挑战。

　　

1. 引言

在农业生产中，农药对于保护农产品免受杂草、疾病和昆虫的侵害至关重要，其中除草剂在提高作物产量和质量方面发挥着关键作用。有机膦酸酯及其类似物因其广泛的生物活性，在药物、农药以及天然生物活性小分子中广泛存在，是一类重要的化合物。例如，草铵膦（Glufosinate）是一种非选择性除草剂，是膦丝菌素的外消旋混合物，其对映体是除草剂双丙氨膦（bilanafos）的代谢产物；磷霉素（Fosfomycin）是一种临床使用的广谱抗生素；草甘膦（glyphosate）和双丙氨膦也是常用的除草剂。此外，一些膦酸酯在抗病毒和中枢神经系统治疗方面也有重要应用，如部分膦酸酯对丙型肝炎和甲型流感病毒有效，还有些作为基于谷氨酸和 γ- 氨基丁酸（GABA）的中枢神经系统治疗药物；无环核苷膦酸衍生物，如西多福韦（Cidofovir）、阿德福韦（Adefovir）和替诺福韦（Tenofovir），在治疗 DNA 病毒和逆转录病毒感染方面发挥着重要作用。同时，国内科研人员成功开发的土壤杀虫剂甲基异柳磷（isofenphos-methyl）和水胺硫磷（isocarbophos），已在全国数十家农药厂工业化生产超三十年，深受农民欢迎。

鉴于有机膦酸酯的重要性，科研人员长期致力于探索其合成方法，其中关键在于碳 - 磷（C-P）键的形成。传统方法主要包括亲电卤化物与含 C=X 键的亲核亚磷酸酯或 H - 膦酸酯反应，以及亲电磷（V）试剂与有机金属试剂反应。近年来，随着研究的深入，涌现出了多种新的合成方法，本文将着重探讨基于烷基自由基的直接膦酰化、间接 Arbuzov 膦酰化以及磷的亲核膦酰化反应在合成药理活性烷基膦酸酯方面的进展。

1.1 烷基自由基的直接膦酰化

2023 年，Li 及其团队取得了一项重要突破，他们在室温下，通过光催化和铜催化相结合的方式，实现了在氧化还原中性温和条件下，亚磷酸三烷基酯与底物的脱羧自由基膦酰化反应。这一方法为可见光催化下的烷基自由基膦酰化反应提供了高效且通用的途径。其显著优势在于底物范围广泛，对多种官能团具有良好的耐受性，众多起始原料都能通过该反应以中等至优异的产率得到目标产物。研究人员考察了 N - 酰氧基邻苯二甲酰亚胺（RAEs）在与亚磷酸酯膦酰化反应中的适用性，发现醚、烯烃、炔烃、烷基（或芳基）溴化物（或氯化物）、酮、酯、酰胺、氨基甲酸酯和噻吩等官能团都能与该反应兼容，这为复杂分子或药物衍生物的后期修饰提供了广阔的应用前景。

基于机理研究，该反应的具体过程如下：光催化剂 4DPAIPN（1,2,3,5 - 四（二苯基氨基）-4,6 - 二氰基苯）在可见光激发下，生成三重激发态 [4DPAIPN]*，它被 RAE 氧化猝灭，产生 4DPAIPN 自由基阳离子和 RAE 自由基阴离子。随后，RAE 自由基阴离子发生 N-O 键断裂并释放 CO₂，生成相应的烷基自由基中间体 R?。与此同时，P (OEt)₃与 Cu (I) 配位形成配合物 A。配合物 A 与 4DPAIPN 自由基阳离子之间发生单电子转移（SET），使光催化剂 4DPAIPN 恢复基态，并形成铜（II）配合物 B。接着，烷基自由基与配合物 B 反应，生成膦鎓中间体 C。最后，苯甲酸根阴离子对膦鎓物种 C 进行亲核进攻，使其发生脱乙基化反应，得到预期的烷基膦酸酯产物，同时使铜催化剂再生。

Arbuzov 反应是有机化学中合成有机磷化合物的经典反应，但传统的 Arbuzov 反应通常需要高温条件，且主要适用于伯烷基卤化物，对敏感官能团的耐受性较差。2023 年，Li 等人引入了一种新的合成烷基膦酸酯的方法，与传统的亲核取代反应不同，他们开发了新型的自由基膦酰化试剂，即 9 - 芴基邻苯二亚磷酸酯和二苯甲基邻苯二亚磷酸酯，用于自由基 Arbuzov 反应。各种伯、仲甚至叔烷基碘化物或溴化物作为自由基前体，都能与选定的膦酰化试剂（如 9 - 芴基（或二苯甲基）邻苯二亚磷酸酯）反应，在甲醇（或乙醇）处理后，按照方法 A 和方法 B 的反应条件，可中等至良好产率得到相应的二甲基（或二乙基）烷基膦酸酯。

研究发现，烷基碘化物在与方法 A 类似的反应条件下表现不佳，为此研究团队通过全面优化反应条件，开发了适用于烷基碘化物的方法 B。在拥有这两套优化条件后，他们对反应的适用范围进行了探索。结果表明，多种伯烷基溴化物和碘化物在室温下就能顺利发生膦酰化反应，得到预期产物。该反应对多种官能团具有广泛的耐受性，包括烯烃、炔烃、噻吩、醚、酮、羧酸、酯、酰胺、磺酰胺、腈、芳基氯化物和溴化物等。这种出色的官能团兼容性为复杂生物活性化合物（如碳水化合物、类固醇和生育酚）的后期修饰提供了便利，通过选择性合成复杂的烷基膦酸酯分子得以证明。

除了伯烷基溴化物和碘化物，研究人员还对其他烷基溴化物和碘化物进行了研究，以展示该方法广泛的底物范围。结果显示，众多仲烷基和叔烷基溴化物或碘化物在当前反应条件下也能成功发生膦酰化反应。此外，为了进一步说明该方法的合成适用性，研究团队成功进行了药物或天然产物的合成。

基于控制实验和文献报道，对于烷基溴化物或碘化物的膦酰化反应，提出了两种可能的机理。对于烷基溴化物，可见光激发光催化剂 4DPAIPN 生成光激发态 [4DPAIPN]*，它被 DIPEA（N,N - 二异丙基乙胺）还原猝灭，得到 4DPAIPN 自由基阴离子，该阴离子进一步激发到其激发态。然后，通过连续的光激发步骤，与烷基溴化物发生单电子转移，形成烷基自由基，并使光催化剂再生。随后，碳自由基中间体 R?与 P-3 加成，形成相应的磷酰基自由基中间体。最后，该自由基发生 β- 断裂，生成邻苯二亚磷酸酯和二苯甲基自由基，二苯甲基自由基通过从先前形成的 DIPEA 自由基阳离子夺取氢原子，淬灭为二苯甲烷。

当使用烷基碘化物作为起始底物时，反应机理有所不同。首先，光激发的 [Ir]* 通过单电子转移过程被烷基碘化物（RI）氧化猝灭，产生铱自由基阳离子和 RI 自由基阴离子。RI 自由基阴离子发生 C-I 键断裂，生成烷基碳自由基中间体和碘离子。随后，烷基碳自由基与亚磷酸酯 P-3 反应，形成磷酰基自由基中间体。接着，磷酰基自由基发生 β- 断裂，生成邻苯二亚磷酸酯和二苯甲基自由基，二苯甲基自由基被铱自由基阳离子氧化为二苯甲基阳离子，完成催化循环。二苯甲基阳离子随后被醋酸锌捕获，生成醋酸二苯甲酯，最后碘离子与锌阳离子结合，以 ZnI₂沉淀的形式从溶液中分离出来。

值得注意的是，尽管已有众多合成有机磷化合物的方法，但将易于获得的烷基自由基转化为脂肪族膦酸酯的反应在合成中并不常见且应用不广泛。几乎在同一时间，Varinder K. Aggarwal 团队独立报道了一种名为 “BecaP” 的类似磷自由基捕获试剂，它能在室温温和的光催化条件下，实现各种碳自由基的便捷高效膦酰化反应。“BecaP” 的两亲性使其能够在氧化还原中性反应中进行，无需添加外部氧化剂或还原剂，且在光催化循环中，二苯甲基自由基的单电子氧化和还原过程都较为容易，这使得 “BecaP” 成为一种在可见光诱导膦酰化反应中用途广泛的试剂。

研究人员利用多种烷基三氟硼酸钾对脱硼膦酰化反应的通用性进行了探索。在标准条件下，伯烷基 - BF₃K 盐能高效转化为预期的烷基膦酸酯产物，酯、缩醛、卤化物、腈和咔唑等官能团都能很好地兼容，顺利得到产物。此外，环状仲烷基 - BF₃K 盐也能有效地发生膦酰化反应，以中等至良好的产率得到相应的烷基膦酸酯。同时，包括布洛芬、3 - 吲哚乙酸、樟脑酸和去氢胆酸等药物和天然产物的衍生物，也能以可接受的产率合成，这突出了当前方法在复杂分子后期引入膦酸酯基团的潜在适用性。

随后，研究人员通过将 “BecaP” 应用于脱羧膦酰化反应，进一步探究了其通用性。结果表明，该脱羧膦酰化反应适用于多种脂肪族羧酸的 NHP（N - 羟基邻苯二甲酰亚胺）酯。此外，通过从各种天然产物和具有药理相关性的羧酸高效合成烷基膦酸酯化合物，展示了该方法在脱羧后膦酰化反应中的潜力。这项工作再次凸显了 “BecaP” 作为两亲性自由基捕获剂在光氧化还原催化的氧化还原中性膦酰化反应中的通用性，因为该反应的成功不依赖于烷基自由基前体的电子性质，也无需化学计量的氧化剂或还原剂。

脱硼膦酰化反应的机理如下：光激发态 4CzIPN * 通过与三氟硼酸钾的单电子转移发生还原猝灭，导致脱硼并生成烷基自由基 B 和 BF₃。烷基自由基 B 与 “BecaP” 反应生成磷酰基自由基中间体 C。随后，在二苯甲基的促进下，快速发生 β- 断裂，生成更稳定的二苯甲基自由基中间体 D 和环状邻苯二酚膦酸酯 E。通过光催化剂的还原态将中间体 D 还原为碳负离子 F，实现光催化剂的再生。最后，F 被甲醇质子化生成二苯甲烷。对于另一种脱羧膦酰化过程，NHP 酯与激发态铱光催化剂（Ir^III，[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆）之间的单电子转移生成相同的碳自由基中间体 B，同时释放 CO₂和邻苯二甲酰亚胺阴离子 I。碳自由基 B 与 “BecaP” 加成并发生 β- 断裂，以类似的途径形成膦酸酯 E。二苯甲基自由基 D 可通过与氧化态光催化剂的单电子转移被氧化为碳阳离子中间体 H。最后，H 被甲醇淬灭生成化合物 K，在此阶段，邻苯二甲酰亚胺通过质子转移到阴离子 I 而形成。

2023 年，David W. C. MacMillan 团队报道了一种有趣的方法，利用类似的磷自由基捕获试剂，对易于获得的醇进行脱氧膦酰化反应。该光催化脱氧膦酰化方法具有广泛的底物范围和官能团耐受性，糖类、核苷和与药物相关的结构都能通过该反应，以中等至良好的产率得到相应的具有潜在药用和农业意义的烷基膦酸酯衍生物。

该反应的机理与 Li 和 Aggarwal 的工作类似，但尝试使用更稳定的 C (sp³) 自由基实现类似转化时，未能得到预期的 C (sp³)-P 产物。烷基自由基中间体会通过不期望的分解途径（如氢原子转移（HAT）或歧化反应）终止反应，或者通过 β- 断裂生成膦酸酯。在这项工作中，使用活化的 P (III) 物种 A 时，β- 断裂优先发生，有利于形成 C (sp³)-P (V) 键。具体来说，研究人员推测在磷自由基捕获试剂 A 中引入合适的自由基离去基团，可促进 β- 断裂，从而削弱 C-O 键。在可逆的自由基捕获过程中，加速的 β- 断裂将有助于不可逆的捕获事件，从而形成预期的膦酸酯 B。

2024 年，Li 团队又介绍了一种在温和、无金属条件下进行 C (sp3)- 膦酰化的新方法，该方法使用易于获得且成本效益高的酸和磷自由基捕获试剂。脂肪族羧酸的氧化还原活性酯与二甲基芳基亚膦酸酯或二乙基烷基亚膦酸酯在 1 mol% 4CzIPN 作为光催化剂的存在下，室温可见光照射下反应，通常能以中等至优异的产率得到预期的脱羧膦酰化产物。

该反应对多种官能团表现出显著的耐受性，包括酮、酰胺、酯、氨基甲酸酯、烯烃、卤化物以及不同的杂环吲哚和噻吩等，这些官能团都与该方法兼容，凸显了其在复杂分子后期修饰中的潜在应用价值。在特定条件下，多种脂肪族羧酸衍生物与二甲基芳基亚膦酸酯或二乙基烷基亚膦酸酯作为磷自由基捕获试剂进行脱羧膦酰化反应，大多能以高至优异的产率得到预期的烷基次膦酸酯。然而，叔烷基酸无法得到相应的产物。此外，芳基亚膦酸酯试剂在芳环上带有吸电子基团（EWGs）或供电子基团（EDGs）时，都能在当前反应条件下顺利反应。

反应机理如下：可见光照射 4CzIPN 生成激发态 4CzIPN*，它被氧化还原活性酯淬灭，生成 4CzIPN 自由基阳离子和氧化还原活性酯自由基阴离子。然后，氧化还原活性酯自由基阴离子发生 N-O 键断裂，释放 CO₂和邻苯二甲酰亚胺阴离子，同时生成烷基碳自由基。烷基自由基与二甲基苯基亚膦酸酯加成，形成磷酰基自由基中间体 A，A 与 4CzIPN 自由基阳离子发生单电子转移，生成磷鎓阳离子 B 并再生 4CzIPN 光催化剂。随后，邻苯二甲酰亚胺阴离子促进 B 的去甲基化反应，得到最终产物。

2024 年，Li 团队还发现了一种通过酰胺基自由基介导的 1,5 - 氢原子转移实现酰胺的远程 C (sp³)-H 膦酰化反应。该反应在仅 1 mol% 的 4DPAIPN 作为光催化剂的条件下，通过 N-((4 - 氰基苯甲酰) 氧基) 链烷酰胺与 9 - 芴基邻苯二亚磷酸酯在室温下的光诱导反应实现。多种 N-(酰氧基) 链烷酰胺在环境条件下能顺利发生膦酰化反应，以令人满意的产率得到仲烷基膦酸酯。在形成环己基或环戊基膦酸酯时，观察到了显著的立体选择性，有利于反式构型。此外，该过程对多种官能团表现出良好的耐受性，包括烷基硫醚、醚、酮、酯、腈、酰亚胺、烷基氯化物、烯烃和炔烃。

该反应的可能机理涉及酰胺基自由基介导的 1,5-HAT 产生的烷基自由基与亚磷酸酯加成，随后发生 β- 断裂（生成 B 和 9 - 芴基自由基）。然而，从 N-(酰氧基) 酰胺 A 形成酰胺基自由基的机制尚不清楚。一种可能的机制是光激发的 4-DPAIPN 与 A 之间发生单电子转移过程，但完成催化循环所需的还原剂尚未确定。另一种可能途径是通过光诱导能量转移使 N-O 键均裂，但产物产率与光催化剂的三重态能量之间没有明显的线性相关性。因此，需要进一步的机理研究来深入理解上述 C (sp³)-H 膦酰化反应的详细机制。

1.2 烷基自由基的间接 Arbuzov 膦酰化

尽管 Arbuzov 反应（Michaelis-Arbuzov 重排）存在一些局限性，但由于其在有机合成中的通用性和历史意义，仍然是制备多种有机磷化合物（如膦酸酯、氧化膦和硫化膦）的重要且有用的工具。近年来，科研人员致力于开发更温和、更具选择性的 Arbuzov 反应条件，并将其适用性扩展到仲烷基和叔烷基卤化物。同时，还开发了新的催化剂和试剂，以使反应能够在更温和的温度下进行，并提高官能团耐受性。

例如，传统合成 α- 氨基膦酸酯的方法通常涉及多组分 Kabachnik-Fields 反应。2022 年，Varinder K. Aggarwal 团队引入了一种新的、简单直接的方法，通过温和的可见光诱导脱羧自由基 - 极性交叉过程，将活化的 α- 氨基酸衍生物转化为相应的 α- 氨基膦酸酯。α- 氨基膦酸酯作为 α- 氨基酸的结构类似物，在众多天然和非天然化合物中存在，具有显著的抗真菌、抗菌和抗病毒特性。

该转化反应在无金属、简单的条件下进行，适用于多种天然和合成氨基酸。各种具有脂肪族和芳香族侧链的蛋白质源性 Boc 保护的 α- 氨基酸衍生物，通常能以高至优异的产率转化为 α- 氨基膦酸酯。含有 N - 官能团的氨基酸也能得到预期产物。此外，<二肽以及药物分子乙酰卡托普利和福辛普利的衍生物在标准条件下也能顺利反应，通过后期官能团化方法，以良好至优异的产率得到所需的 α ->

脱羧膦酰化过程的机理如下：氧化还原活性酯 A 被三氟乙酸（TFA）质子化后，其还原电位大幅降低，促进了激发态光催化剂 4CzIPN?与 B 之间的单电子转移。脱羧后生成 α - 氨基自由基 C，C 被 4CzIPN??氧化。然后，自由基 - 极性交叉过程直接生成 N - 酰基亚胺离子 D，同时使光催化剂恢复基态。随后，N - 酰基亚胺离子 D 与亚磷酸三甲酯反应，形成膦鎓离子 E。接着，三氟乙酸根催化 E 发生 Arbuzov 型去甲基化反应，生成预期的 α - 氨基膦酸酯 F。此外，N - 酰基亚胺离子 D 会被邻苯二甲酰亚胺捕获，生成不需要的缩醛胺 G，但在酸性条件下，该过程是可逆的，可使中间体 D 再生，再次被亚磷酸三甲酯捕获。

为了满足对多样化季铵 α - 氨基膦酸酯的需求，Deng 团队提出了一种无金属、简化的一锅法，使用易于获得的起始原料合成各种季铵 α - 氨基膦酸酯。该方法包括用 SOCl?对仲酰胺进行脱氧亲电活化，然后依次进行亲核膦酰化和亲电烷基化步骤。

多种酰胺，如对硝基苄胺、邻氯苄胺和简单苄胺衍生的酰胺，都能以令人满意的产率得到 α，α - 苯基 - 烯丙基 - α - 氨基 - 膦酸酯。芳环上具有不同电子性质取代基的芳酰胺，能以中等至良好的产率生成相应的 α - 氨基膦酸酯。二取代芳酰胺以及萘甲酸和噻吩甲酸衍生的酰胺，也表现出良好的反应性能。该方法与多种芳基甲基溴和未活化的烷基卤化物都具有兼容性。

核苷酸的化学修饰有望提高寡核苷酸疗法的代谢稳定性和靶点特异性。然而，目前可连接到这些化合物中磷原子上的烷基，仅限于甲基或伯 / 仲烷基。2023 年，Kenji Ota 团队展示了一种利用新设计的磷自由基捕获试剂合成叔烷基磷的光催化脱羧膦酰化策略。值得注意的是，该方法能够高效合成叔烷基膦酸酯结构，这是传统方法难以实现的。

四氢吡喃和哌啶等环状碳和杂环结构的氧化还原活性酯都是合适的底物，能以中等至良好的产率得到所需的烷基膦酸酯。并且成功展示了包含有利的大体积烷基膦酸酯二聚体主链结构的寡核苷酸的合成。

其可能的机理为：光照下，苯并 [b] 吩噻嗪与羧酸衍生的氧化还原活性酯之间发生单电子转移过程，生成苯并 [b] 吩噻嗪自由基阳离子和烷基碳自由基。随后，自由基阳离子氧化生成烷基锍。烷基锍物种再通过磷的亲核进攻与磷自由基捕获试剂反应。β - 消除导致膦鎓物种的损失，生成所需产物。

2023 年，Wu 团队报道了一种光催化氢原子转移（HAT）诱导的烷基胺 α - C (sp3)?H 膦酰化方法。该方法通过 HAT、自由基极性交叉和 Arbuzov 型膦酰化级联过程，在无碱、氧化还原中性和温和的条件下，利用易于获得的胺快速合成多种 α - 氨基膦酸酯。

该方法对作为限制试剂的胺具有良好的底物兼容性。研究人员考察了膦酰化方法的通用性，发现不同环大小和杂原子的氮杂环都能高效进行膦酰化反应，得到相应产物。值得注意的是，该方法对多种敏感官能团，如硼酸酯、苯胺和叔脂肪胺都具有耐受性。此外，也能轻松实现无环胺的膦酰化反应。除了亚磷酸三甲酯，该方法还能很好地兼容其他亚磷酸酯试剂。

其可能的机理为：在可见光照射下，激发态光催化剂（PC，Ir (p - Me - ppy)?）与 2 - 碘苯甲酰保护的胺之间发生单电子转移过程，形成 PC??和芳基自由基中间体 A。随后，1,5 - HAT 将自由基转移到 α - 氨基位置，形成中间体烷基自由基 B。PC??促进的单电子转移引发自由基极性交叉，生成亚胺离子中间体 C，同时使光催化剂再生。由于烷基自由基 B 与亚磷酸三烷基酯的反应活性较低，直接的自由基加成不太可能发生。相反，中间体 C 通过亲核进攻被亚磷酸三烷基酯捕获，生成膦鎓中间体 D。然后，碘离子介导的脱烷基化反应得到最终的 α - 氨基膦酸酯产物。

1.3 磷的亲核膦酰化

2023 年，Zhao 团队开发了一种利用白磷（P?）、四氢异喹啉和醇通过多米诺多组分反应直接构建 α - 氨基膦酸酯的方法。Cu (OAc)?作为催化剂，空气作为良性氧化剂，该方法能以中等至较高的产率合成结构复杂的 α - 氨基膦酸酯。值得一提的是，该方法可直接使用白磷作为磷源，并且对多种官能团具有耐受性，与使用设计的磷捕获试剂的类似方法不同，更加环保。

在底物范围研究中，对位被 F、Cl、Br、OMe、Me 和 NHBoc 取代，间位被 Me 取代，以及邻位被 Me 取代的底物都能得到预期产物。此外，N - 连接的苯环被联苯基、2 - 萘基和 1 - 萘基取代时，也能高效形成相应产物。该方法对多种醇也具有广泛的兼容性，如甲醇、异丙醇、正丁醇和体积较大的正壬醇，甚至乙二醇、丁烷 - 2,3 - 二醇和环己烷 - 1,2 - 二醇等二醇也能适用。

其潜在的反应途径如下：P?开环生成中间体 A。然后，P?的 P - P 键依次断裂，生成中间体 (RO) PH?（B）和 (RO)?PH（C）。这两种中间体随后被 O?氧化，分别生成 (RO)(HO) P (O) H（D）和 (RO)?P (O) H（E）。路易斯酸 Cu (II) 促进 D 与 ROH 之间的酯化反应，生成中间体 E。同时，Cu (II) 催化 N - 苯基四氢异喹啉的空气氧化，生成亚胺阳离子中间体 F。中间体 E 与亚胺阳离子 F 加成，形成最终的 α - 膦酰化产物。

值得注意的是，白磷（P?）是合成高价值有机磷化合物最有用的磷原子源之一，但开发实用、温和的策略对 P?进行直接官能化，以构建结构多样的二烷基膦和三烷基膦，是一项极具吸引力但又充满挑战的任务。2022 年，Zhao 团队在这方面取得了显著进展，他们通过光诱导的 P?选择性烷基化反应，合成了多种二烷基膦和三烷基膦。该光诱导膦酰化反应使用易于获得且成本效益高的羧酸衍生物作为烷基化试剂，在温和条件下进行。该方法无需过渡金属和光催化剂，通过羧酸衍生的氧化还原活性酯依次生成碳中心自由基，并在一锅操作中实现 P?的可控烷基化，产物选择性高。这种步骤经济的方法能从多种氧化还原活性酯，包括复杂天然产物和药物的衍生物，以中等至良好的产率得到相应产物。

其反应机理如下：首先，氧化还原活性酯、碘离子和 Hantzsch 酯之间的静电相互作用组装形成电子供体 - 受体（EDA）复合物。EDA 复合物的光激发使碘离子向氧化还原活性酯发生电子转移，生成自由基阴离子中间体 A。A 发生脱羧碎片化反应，生成烷基自由基 R?。然后，烷基自由基与 P?反应，断裂 P - P 键，生成不稳定的磷中心自由基中间体。该自由基可以捕获一个氢原子形成中间体 D。烷基自由基夺取一个氢原子形成磷自由基中间体 F。最后，F 与 R?之间的自由基偶联氧化二级膦 G，得到所需产物。

2. 结论与展望

综上所述，在过去几年中，烷基膦酸酯的高效合成方法领域取得了显著进展。目前已展示出多种互补的合成方法，这些方法借助可见光催化和热催化，使不同类型的起始材料（如烷基卤化物、烷基三氟硼酸钾、脂肪族羧酸、醇、酰胺和脂肪族胺）与相应的膦酰化试剂在温和条件下顺利发生化学选择性膦酰化反应，直接形成烷基膦酸酯。这些方法底物适用范围广泛，与多种官能团兼容，为合成后期修饰复杂分子以及构建结构多样的有机磷化合物提供了极具吸引力和有效的途径。

然而，尽管取得了这些重要进展，仍有一些局限性、限制和挑战有待进一步研究，以提高这些方法的实用性和灵活性。例如，膦酰化试剂的类型和来源仍然有限，开发更多新型膦酰化试剂具有重要的探索价值。设计对映选择性合成烷基膦酸酯的方法极具挑战性。发展更具环境可持续性的方法也至关重要。特别是，基于已报道的策略开发新型含膦酸酯的农药，也是一个有趣的研究方向。总体而言，在烷基膦酸酯的构建方面仍存在一些挑战和问题，需要合成化学家们去解决和关注。未来几年，该领域在农药和医药应用等方面的发展令人期待。