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为探究癌症中表观遗传调控网络（ERN）变化，研究人员开展相关研究，发现其变化影响癌症发展与治疗，意义重大。
在癌症的神秘世界里，细胞就像一群 “失控的舞者”，原本有序的生长和分化节奏被打乱。其中，表观遗传调控起着至关重要的作用，它就像细胞的 “幕后指挥”，决定着哪些基因该 “上场表演”，哪些基因该 “默默退场” 。然而，随着对癌症研究的深入，科学家们发现，这个 “幕后指挥” 在癌症中常常 “失灵”。表观遗传调控的异常与癌症的发生、发展紧密相连，但其中具体的机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。目前，虽然已经知道一些表观遗传调控因子的突变与癌症有关，但对于整个表观遗传调控网络（ERN）在癌症中的变化，以及这些变化如何影响癌症的演化和治疗效果，仍存在许多未解之谜。为了揭开这些谜团，来自英国弗朗西斯?克里克研究所（The Francis Crick Institute）、伦敦国王学院（King’s College London）以及意大利欧洲肿瘤研究所（IEO, European Institute of Oncology IRCCS）的研究人员 Thomas Stuart Wilson 和 Paola Scaffidi 等开展了深入研究，相关成果发表在《TRENDS IN Cancer》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。通过大规模癌症基因组学研究，分析众多癌症类型中基因的变化情况，从而发现表观遗传调控基因（ERGs）的突变规律；利用 CRISPR - Cas9 技术进行基因编辑，构建相关细胞模型，探究基因功能及相互作用；借助单细胞测序技术，在单细胞水平上研究细胞的表观遗传状态和基因表达变化，深入了解肿瘤细胞的异质性 。
下面来看具体的研究结果：
- 构建与破坏表观遗传调控的稳健性：表观遗传信息的分子控制依赖于 ERN，它由数百种功能多样的蛋白质组成，这些蛋白质通过 DNA 和组蛋白修饰、染色质重塑等多种方式，共同调控基因组的功能输出，维持细胞的表观遗传状态。在这个网络中，稳健性是一个重要特性，它体现在生物体、细胞和分子等多个层面。从胚胎发育中形成特定的组织和结构，到体细胞在环境波动时维持稳定的表型，再到许多表观遗传调控因子在大规模必需性筛选中的可缺失性，都展示了这种稳健性。ERN 的稳健性源于网络组件之间的协同和拮抗相互作用，冗余性在网络中广泛存在，如基因复制产生的旁系同源物、具有重叠功能的简并元件以及协同作用的通路等，都为网络提供了对扰动的弹性和缓冲能力 。
- 遗传改变广泛破坏癌症中的 ERN：表观遗传调控因子是癌症中最常发生突变的基因类别之一，包括功能获得（GOF）和功能丧失（LOF）突变等多种类型。这些突变影响所有 ERN 类别，且在不同癌症类型中表现各异。有些突变如易位产生的致癌融合蛋白、热点替换等往往具有组织特异性，而 LOF 突变则在多种癌症中都有观察到，但其发生频率有所不同。值得注意的是，ERN 靶向突变甚至可能在肿瘤发生之前就已出现，促进癌前状态的形成，这表明 ERN 的破坏不仅能被体细胞耐受，还能为细胞提供选择优势 。
- 表观遗传稳健性的破坏有利于获得新的细胞能力：
- 增强熵、转录噪声和风险对冲：ERN 稳健性受损会增加基因表达的噪声，表现为熵的增加。在癌症中，这种现象很常见，例如 IDH 突变的胶质瘤中，局部 DNA 甲基化保真度的丧失导致转录噪声增加，可能加速疾病进展；EZH2 缺失则会使整个表观基因组的熵增加 。此外，增强的转录噪声还可能通过产生双稳态状态，促进肿瘤细胞群体的适应，类似于细菌的风险对冲策略，帮助肿瘤细胞逃避治疗 。
- 增强细胞转变和表型可塑性：表观遗传调控稳健性的降低可能使癌细胞摆脱胚胎发育时建立的细胞限制，从而在不同细胞状态之间动态转变。在 MLL 驱动的白血病中，致癌的 MLL 易位会导致细胞异常恢复到胚胎转录程序，获得自我更新和白血病起始能力；在胰腺癌小鼠模型中，ARID1A 的缺失会诱导细胞快速重编程为黏液性癌前病变 。
- 对环境信号的缺陷响应和表型惯性：当 ERN 在已分化细胞中被破坏时，可能会释放细胞可塑性；但当 ERG 突变发生在干细胞中时，选择可能会倾向于限制细胞分化，使细胞保持在原始的自我更新状态。在急性髓系白血病（AML）中，造血干细胞中多种表观遗传调控因子的突变会导致分化程序激活受损，细胞维持自我更新表型 。此外，在癌症发展的后期，选择亚克隆 ERG 突变可以增加癌细胞对压力微环境的耐受性，促进亚克隆扩张，这种现象被称为表型惯性 。
- 不稳定的 ERN 暴露癌症特异性脆弱性：
- 合成致死（SL）在破坏的网络中 —— 超越旁系同源对：除了直接靶向致癌驱动因子，癌细胞还可能依赖与突变癌蛋白结合并介导其病理功能的共选择表观遗传调控因子。在 AML 中，癌细胞依赖组蛋白甲基转移酶 DOT1L 来维持 HOXA9 和 MEIS1 的表达 。合成致死的概念为识别新的癌症靶点提供了思路，尽管在利用旁系同源对的合成致死进行治疗方面存在挑战，如需要开发特异性化合物避免对正常细胞的毒性，且许多合成致死相互作用的外显率较低 。
- 网络水平的脆弱性：网络的重新布线和整体不稳定会导致癌症特异性脆弱性。在滑膜肉瘤中，cBAF 复合物的异常靶向使 ncBAF 复合物重新分布，成为维持肿瘤生长的关键，针对这一依赖性开发的 BRD9 特异性抑制剂为治疗提供了新方向 。此外，拮抗相互作用也会产生脆弱性，在 EZH2 功能获得性突变的实体瘤中，H3K27 位点的乙酰化与 EZH2 的抑制存在拮抗关系，可用于联合治疗 。
- 表观遗传治疗期间的网络重新布线：尽管 ERN 的稳健性会随着改变的积累而降低，但它不会消失，网络会重新建模以克服化合物的影响，这给表观遗传治疗带来了挑战。使用 BET 抑制剂治疗白血病和其他癌症时会出现治疗耐药性，是因为癌细胞通过重塑转录景观来维持关键促癌基因的表达 。不过，联合治疗策略显示出了潜力，如 HDAC 抑制剂与其他药物联合使用，在小鼠模型和早期临床试验中取得了较好的效果 。
研究结论表明，ERN 在癌症的发生和发展中起着关键作用，其稳健性的破坏既促进了肿瘤细胞的演化，又暴露了癌症特异性的脆弱性，为癌症治疗提供了潜在的靶点。然而，目前仍有许多问题有待解决，如早期和晚期 ERN 靶向突变的选择机制、GOF 改变的组织特异性原因、ERN 组件之间功能相互作用在癌症中的变化等。未来，对 ERN 拓扑结构的定义和关键节点的识别，以及对网络在癌症和治疗响应中重新布线的理解，将有助于揭示更广泛的脆弱性，预防疾病复发，为癌症治疗开辟新的道路。这项研究为深入理解癌症的表观遗传机制提供了重要依据，也为开发更有效的癌症治疗策略奠定了基础。
