综述：微生物群 - 肠道 - 大脑轴中的免疫调节：对神经精神和神经疾病的影响

这篇综述聚焦微生物群 - 肠道 - 大脑轴，探讨其免疫调节机制及对相关疾病的影响和治疗前景。

　　

微生物群 - 肠道 - 大脑轴中的免疫调节：对神经精神和神经疾病的影响

在生命科学和健康医学领域，微生物对人体健康的影响日益受到关注，其中微生物群 - 肠道 - 大脑轴（microbiota - gut - brain axis）成为研究的新前沿。这一轴系对人类的胃肠道生理、大脑功能以及行为有着重要意义，而免疫系统在其中扮演着关键的通讯角色。本文将围绕这一轴系中的免疫调节展开，深入探讨其在神经精神和神经疾病中的作用及潜在治疗策略。

微生物群 - 肠道 - 大脑轴与免疫系统的关联

我们与数万亿的微生物共同生存，肠道微生物群（gut microbiota）的重要性愈发凸显。它不仅影响免疫成熟，还对神经炎症和神经行为产生作用。先天性免疫（innate immunity）作为机体的第一道防线，整合来自肠道微生物群的信号，协调局部和全身免疫反应；适应性免疫（adaptive immunity）则凭借其特异性和记忆性，进一步优化免疫反应，维持机体的免疫平衡。这两种免疫方式共同构成了肠道 - 大脑轴通讯的重要支柱，介导肠道微生物群对中枢神经系统（central nervous system，CNS）的诸多影响。

肠道微生物群与大脑之间的通讯通过多种途径实现。自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）的交感和副交感分支将其与免疫系统相连，其中迷走神经（vagus nerve）和盆腔神经在肠道与大脑的信息传递中发挥关键作用。迷走神经作为炎症反射的关键组成部分，能够检测肠道信号，调节免疫反应和炎症，对情绪调节、肠道功能和免疫应答都有着重要影响。而脊髓内脏神经则主要负责传递肠道的疼痛等复杂感觉信息。

肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）常被视为 ANS 的第三部分，它与肠道内的免疫细胞相互作用，能够将环境化学信号转化为神经反应。肠道微生物群可以影响 ENS 的发育和功能，在无菌的临床前模型中，缺乏肠道微生物群会导致 ENS 不成熟和免疫失调。ENS 神经元还能通过神经递质调节免疫细胞活性，二者之间的双向通讯对维持胃肠道稳态至关重要。

内分泌途径也参与了肠道微生物群与大脑的通讯。微生物能够产生和响应多种神经化学物质，如血清素（serotonin，5 - hydroxytryptamine，5 - HT）、γ - 氨基丁酸（γ - aminobutyric acid）等，这些物质影响着宿主的情绪、认知和免疫反应。色氨酸代谢途径在哺乳动物和细菌中都存在，其产生的代谢产物对胃肠道血清素能系统、免疫调节和心理健康都有影响。此外，肠内分泌细胞能感知微生物代谢物，释放激素影响饱腹感、免疫反应和食物摄入。

微生物代谢物在肠道与大脑的信号传递中也发挥着重要作用。短链脂肪酸（short - chain fatty acids，SCFAs）和次级胆汁酸等代谢物可以调节肠道肽的分泌，影响肠道屏障功能和免疫反应。SCFAs 还能与细胞表面的 G 蛋白偶联受体结合，调节肠道免疫平衡。然而，某些次级胆汁酸可能会破坏上皮屏障，导致细菌成分进入血液，引发免疫反应和全身炎症。

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic - pituitary - adrenal，HPA）轴是应激反应的核心，也是微生物群 - 肠道 - 大脑轴的重要通讯途径。应激会影响肠道微生物群的组成和活性，促进微生物易位和炎症细胞因子的激活，进而影响 HPA 轴的活动。益生菌等干预措施可以调节细胞因子水平，减轻应激对 HPA 轴的不良影响，恢复肠道稳态。

肠道微生物群 - 免疫 - 大脑轴与疾病的关系

在大脑疾病方面，肠道微生物群在免疫细胞向大脑迁移的过程中发挥着重要作用。外周白细胞可以进入中枢神经系统，而细胞因子和趋化因子能够穿过血脑屏障（blood - brain barrier，BBB），影响神经元活动和神经发生。神经炎症会导致大脑功能和结构的改变，影响认知、情绪和行为。

以小胶质细胞为例，无菌小鼠的小胶质细胞存在缺陷，而微生物衍生的 SCFAs，尤其是乙酸盐，可以调节小胶质细胞的代谢过程，改善其成熟状态。中性粒细胞与肠道微生物群相互影响，其驱动的肠道炎症与多种神经疾病相关，如自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。在 AD 中，中性粒细胞的积累会加速 β - 淀粉样蛋白（β - amyloid，Aβ）的沉积，而减少中性粒细胞数量则可以改善小鼠的记忆。

压力也会对肠道微生物群产生影响。研究发现，压力会改变肠道微生物群的组成和胃肠道生理功能。将慢性不可预测轻度应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的小鼠肠道微生物群移植到特定病原体无菌（specific pathogen - free，SPF）小鼠中，会诱导其出现抑郁样行为。此外，树突状细胞（dendritic cell，DC）的激活与应激暴露和焦虑相关，某些益生菌可以通过调节 DC 的活性，减少应激诱导的焦虑样行为。

在神经精神疾病方面，多种疾病与肠道微生物群和免疫系统的异常密切相关。

重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一种复杂的情绪障碍，炎症和肠道微生物群的紊乱在其发病过程中起着重要作用。慢性低度炎症是抑郁症发展的关键因素，患者体内循环免疫细胞水平升高，抑制这些细胞因子可以减轻动物模型中的抑郁样行为。此外，肥大细胞、T 细胞等免疫细胞也参与了 MDD 的病理过程。研究发现，某些细菌菌株与 MDD 患者的生活质量和抗抑郁治疗反应相关，粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）和益生菌干预对改善抑郁症状有一定效果。

社交焦虑障碍（social anxiety disorder，SAD）表现为对社交场合的过度恐惧。研究表明，SAD 患者的肠道微生物群与健康人存在差异，将 SAD 患者的肠道微生物群移植到小鼠体内，会导致小鼠出现社交恐惧症状，同时伴有免疫功能的改变和催产素表达的降低。

在神经发育障碍中，精神分裂症（schizophrenia）是一种由遗传易感性和环境应激因素相互作用导致的疾病。炎症、麸质敏感性和弓形虫感染等因素都与精神分裂症的发生有关。患者的肠道微生物群和口腔微生物群都存在异常，且与炎症细胞因子和血脑屏障的破坏相关。

ASD 是一种多方面的神经发育障碍，其患者常伴有胃肠道合并症。研究发现，ASD 患者的肠道微生物群发生改变，与炎症和免疫激活相关。母体免疫激活（maternal immune activation，MIA）会增加后代患 ASD 的风险，关键炎症细胞因子会破坏胎儿大脑发育。在动物模型中，益生菌和益生元的干预可以改善 ASD 相关的行为和免疫异常。

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的发生与肠道微生物群也有关系。饮食因素可以影响 ADHD 症状，一些研究表明，特定的益生菌菌株和益生元可能对改善 ADHD 症状有帮助，但还需要更多研究来明确其作用机制。

在自身免疫性疾病中，多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为中枢神经系统髓鞘破坏。MS 患者的微生物群发生改变，与单核细胞中炎症途径的表达增加相关。益生菌可以诱导抗炎反应，减少单核细胞激活，对 MS 的病理过程有一定的调节作用。树突状细胞在 MS 的免疫调节中起着重要作用，其受肠道微生物群的调节。此外，脑膜中的免疫细胞也与 MS 的炎症反应有关，饮食和肠道微生物群的改变会影响 B 细胞功能，进而影响神经元的发育。

在神经退行性疾病中，PD 是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元丢失、α - 突触核蛋白积累和神经炎症。研究发现，肠道微生物群可以影响 α - 突触核蛋白的聚集和清除，迷走神经可能介导了肠道到大脑的 α - 突触核蛋白运输。PD 患者的肠道微生物群存在明显变化，如普雷沃氏菌（Prevotella）丰度降低，Akkermansia muciniphila 与便秘相关，SCFA 产生菌的改变可能与神经炎症有关。

AD 是最常见的神经退行性疾病，其特征为 Aβ 斑块形成、tau 蛋白过度磷酸化、神经元丢失和神经炎症。肠道微生物群的失衡在 AD 的发病过程中起到一定作用，患者的肠道微生物群多样性降低，有益细菌减少，致病细菌增加。一些研究表明，微生物代谢物如 SCFAs 可以改善 AD 模型中的病理变化，但还需要更多研究来明确其治疗效果。

针对肠道微生物群的治疗策略

鉴于肠道微生物群与多种疾病的密切关系，针对肠道微生物群 - 肠道 - 免疫 - 大脑轴的治疗策略不断发展。

益生菌（probiotics）是一类活的微生物，对宿主健康有益。某些益生菌菌株，如乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium），在改善情绪、焦虑和抑郁症状方面显示出一定的潜力。然而，益生菌的效果具有菌株特异性，不同菌株对不同疾病的治疗效果存在差异。在 ASD 的治疗中，虽然一些益生菌在临床前模型中显示出改善行为和神经化学紊乱的潜力，但在人体研究中还需要进一步验证。

益生元（prebiotics）是一种非消化性底物，能够促进有益微生物的生长。常见的益生元如低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS），可以调节肠道微生物群的组成，降低应激反应。在动物模型中，益生元能够改善肠道通透性、恢复免疫平衡、减少神经炎症，对神经精神疾病的治疗有一定的潜力，但在人体研究中还需要更多的证据支持。

合生元（synbiotics）结合了益生菌和益生元的优点，旨在提高益生菌的存活率和疗效。一些研究表明，合生元可以改善肠道健康和心理状态，如在抑郁症患者中，合生元能够降低抑郁评分，改善色氨酸代谢。在 PD 患者中，合生元可以改善胃肠道症状，但目前关于合生元在多种疾病中的疗效还需要更多大规模临床试验的验证。

后生元（postbiotics）是无生命的微生物及其成分的制剂，也具有一定的健康益处。例如，热灭活的乳酸杆菌可以缓解学生的考试压力，改善焦虑评分、皮质醇水平和睡眠质量。在动物模型中，一些后生元具有抗抑郁和抗焦虑的作用，且后生元相比活的益生菌具有更长的保质期和更高的安全性。

微生物代谢物在疾病治疗中也具有潜在的应用价值。以 SCFAs 为例，在 PD 和 AD 的模型中，SCFAs 可以调节小胶质细胞的激活，改善病理变化。但 SCFAs 的治疗效果可能与疾病阶段有关，在不同疾病阶段的作用还需要进一步研究。

FMT 是将供体的粪便微生物群移植到受体体内，以恢复肠道微生物群的平衡。虽然 FMT 在治疗复发性艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎方面取得了成功，但在精神疾病的治疗中还处于探索阶段。在动物模型中，将抑郁个体的肠道微生物群移植到健康动物体内，会诱导其出现抑郁样行为。在人体研究中，FMT 对改善 IBS 患者的症状有一定效果，且可能通过减少全身炎症发挥作用，但还需要更多大规模、对照试验来评估其在精神疾病治疗中的潜力。

未来展望

当前，微生物群研究中动物模型的应用虽然广泛，但存在一定的局限性，未来应更加注重人体研究。纵向和横断面研究可以综合考虑遗传、环境、社会、认知和免疫等多种因素，全面揭示微生物群 - 肠道 - 大脑轴与健康和疾病的关系。在动物研究中，应加强微生物群分析与免疫指标、认知和行为输出的整合，同时开展跨物种研究，为宿主 - 微生物群相互作用提供更多的进化视角。

饮食干预对肠道微生物群的影响至关重要。未来需要进一步研究不同饮食干预措施，如益生元、益生菌以及不同饮食模式（如素食与生酮饮食）对免疫系统和肠道微生物群在健康和疾病状态下的影响，从而制定个性化的治疗策略。

CRISPR 技术在精确编辑微生物群方面具有巨大潜力，有望减少抗生素的副作用。然而，其对人体先天性和适应性免疫系统的调节作用还需要进一步研究。

人工智能（AI）在数据分析中的应用可以促进对微生物群 - 肠道 - 免疫 - 大脑相互作用的理解，提高疾病预测和治疗策略的精准性。通过整合大量生物数据，AI 可以设计个性化的医疗干预措施，实现非侵入性诊断和疾病管理。

昼夜节律生物学对免疫系统和微生物群的影响逐渐受到关注。宿主的昼夜节律机制影响免疫细胞的发育、功能和运输，肠道微生物群也遵循昼夜节律，且与宿主的进食节律同步。深入了解这些关系有助于优化神经系统疾病的治疗方案和干预时机。

目前，微生物群影响肠道 - 大脑轴的精确机制尚未完全明确，尤其是肠道上皮屏障、血脑屏障和血脑脊液屏障在其中的作用。未来需要进一步研究这些屏障的功能，探索针对这些屏障的治疗策略，以治疗相关的神经系统和胃肠道疾病。此外，研究微生物群的其他组成部分，如病毒组，对免疫 - 大脑相互作用的影响也具有重要意义。

跨学科合作是推动这一领域发展的关键。免疫学家、微生物学家、神经科学家和计算生物学家等多学科的协作，将有助于突破研究中的难题，开发出创新的治疗方法。重点研究与微生物群改变相关的神经和精神疾病，结合基因组技术的发展，有望实现通过调节微生物群改善健康状况的目标。

综上所述，微生物群 - 肠道 - 大脑轴的研究为众多疾病的治疗带来了新的希望。通过不断探索和研究，采用多维度的研究方法，结合先进的技术和跨学科的合作，未来有望在这一领域取得更多的突破，为人类健康事业做出更大的贡献。