p53 新发现：调控衰老细胞炎症与基因组稳定的关键 “开关”

为探究衰老细胞中基因组不稳定与炎症的关联，研究人员聚焦 p53，发现其可抑制 CCF 积累及炎症，或为衰老相关疾病治疗提供新靶点。

　　在生命的长河中，衰老就像一个无法避免的 “关卡”，它带来了身体机能的衰退，还让我们更容易患上各种疾病。随着年龄的增长，细胞内部也在悄然发生着变化，其中基因组不稳定和炎症是衰老的两个显著特征。然而，长期以来，它们之间的联系却如同迷雾一般，让人捉摸不透。这一谜团不仅困扰着科研人员，也阻碍了我们对衰老相关疾病的深入理解和有效治疗。为了揭开这层面纱，来自美国 Sanford Burnham Prebys MDI 等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》杂志上。

此次研究主要运用了细胞培养、基因编辑、免疫荧光、RNA 测序、动物实验等技术。研究人员培养了 IMR90 人成纤维细胞、293 T 细胞、I9A 人成纤维细胞等多种细胞系，通过基因编辑技术调控相关基因的表达或敲低特定基因；利用免疫荧光技术观察细胞内相关蛋白的定位和表达情况；借助 RNA 测序分析基因表达的变化；在动物实验方面，使用 C57BL6 小鼠，给予 MDM2 抑制剂 HDM201 处理，研究其在体内的作用。

研究结果如下：

• p53 抑制 CCF 形成：研究人员通过一系列实验发现，p53 是 CCF 形成的强力抑制因子。在辐射诱导衰老的 IMR90 人成纤维细胞实验中，敲低 p53 会使 CCF 形成显著增加，而激活 p53，无论是通过外源性表达 p53，还是抑制 MDM2（MDM2 是 p53 的负调控因子），都能有效抑制 CCF 的形成。此外，MDM2 抑制剂（MDM2i）对 CCF 形成的抑制作用依赖于 p53，且这种抑制作用具有特异性，仅针对衰老细胞中 NF-κB 依赖的炎症表型，并不影响细胞周期相关基因的表达，展现出了 senomorphic 效应（即调节衰老细胞功能，抑制 SASP，但不清除衰老细胞）。
• p53 激活促进 DNA 修复：p53 激活与 DNA 修复密切相关。在衰老细胞中，激活 p53 不仅能减少 CCF，还可降低核 γH2A.X 焦点和总 γH2A.X 蛋白水平。p53 可通过直接在 DNA 损伤位点发挥作用，以及转录激活 DNA 修复因子来促进 DNA 双链断裂（DSB）的修复。例如，MDM2i 处理衰老细胞可减少 DNA 双链断裂负担，使用 NHEJ 报告系统也证实了 p53 激活能提高 DNA 修复效率，且这一过程依赖于其转录靶点 p21。
• p53 维持衰老细胞基因组完整性：p53 在维持衰老细胞基因组完整性方面发挥着重要作用。对辐射诱导衰老的 IMR90 细胞进行单细胞核基因组重测序发现，未处理的衰老细胞基因组存在大量拷贝数变异，而激活 p53 后，基因组完整性得以维持，细胞呈现二倍体基因组，拷贝数变异极少。同时，研究还发现 CCF 大多含有端粒 DNA，很少包含着丝粒标记 CENPA，表明 p53 激活抑制含端粒 DNA 的 CCF 形成，与维持基因组完整性紧密相关。
• MDM2i 在体内具有 senomorphic 效应：为探究 p53 激活在体内的作用，研究人员用临床级 MDM2i——HDM201 处理自然衰老的小鼠。结果显示，该处理在老年雌性小鼠中耐受性良好，虽未改变衰老细胞负担，但能逆转与年龄相关的转录特征和免疫细胞组成，使与衰老相关的炎症和免疫相关基因表达下调，促进脂肪和固醇代谢相关基因表达上调，表明 MDM2i 在体内具有抗炎、senomorphic 和免疫调节活性。
• 线粒体抑制衰老细胞中 p53 活性：线粒体在衰老细胞中对 p53 活性起着调节作用。研究发现，线粒体应激会驱动 CCF 形成，而通过 Parkin 介导的强制线粒体自噬消融线粒体，可抑制 CCF 形成并激活 p53。进一步研究表明，线粒体对 p53 活性的调控至少部分依赖于 ATM，消融线粒体可通过增加核内受损 DNA 的保留，激活 p53，促进 p53 靶基因的表达，尤其是与 DNA 修复相关的基因。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了衰老细胞中由线粒体调节的 p53 - CCF 回路。这一回路在控制 DNA 修复、基因组完整性和 SASP 方面起着关键作用，为开发针对衰老相关疾病的治疗方法提供了潜在靶点。然而，研究也存在一定局限性，如 MDM2i 的部分作用可能涉及 p53 非依赖途径，且其 senomorphic 效应主要在 DNA 损伤驱动的衰老模型中观察到。尽管如此，该研究仍为理解衰老过程以及开发促进健康衰老的干预措施提供了重要依据，有望推动衰老相关疾病治疗领域的发展。