综述：TAM 受体蛋白水解在自身免疫疾病与癌症中的关键作用及研究新进展

为探究 TAM 受体蛋白水解在自身免疫疾病和癌症中的作用，研究人员开展相关研究，发现其影响疾病进程，为治疗提供新思路。

　　在生命的微观世界里，细胞间的信号传递如同精密的交响乐，而受体酪氨酸激酶（RTK）家族则是其中重要的 “演奏者”。RTK 在细胞的增殖、死亡、迁移和分化等过程中发挥着关键作用，其异常激活与多种疾病密切相关，尤其是癌症。TAM（TYRO3、AXL、MER）受体作为 RTK 家族的重要成员，近年来成为科研人员关注的焦点。TAM 受体不仅在正常细胞的生理功能中扮演重要角色，其异常表达和激活还与自身免疫疾病及癌症的发生发展紧密相连。然而，TAM 受体在这些疾病中的具体作用机制，以及其蛋白水解过程对疾病进程的影响，仍存在许多未解之谜。为了深入探索这些问题，来自哈萨克斯坦纳扎尔巴耶夫大学医学院生物医学科学系以及英国莱斯特大学遗传学与基因组生物学系的研究人员 Ilona Malikova、Anastassiya Worth 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：通过基因敲除小鼠模型，观察 TAM 受体缺失对小鼠生理功能和疾病发生的影响；采用蛋白质印迹、免疫组化等技术，检测 TAM 受体及其配体的表达水平；利用 RNA 干扰技术，研究特定蛋白酶在 TAM 受体蛋白水解过程中的作用；分析临床样本，包括自身免疫疾病患者和癌症患者的血液、组织样本等，探究可溶性 TAM（sTAM）和核 TAM（nTAM）与疾病的相关性。

下面来看具体的研究结果：

1. TAM 受体及其配体的结构与功能：TAM 受体是单跨膜蛋白，其胞外部分包含两个免疫球蛋白（IG）样结构域和两个纤连蛋白 III 型（FNIII）重复序列，负责与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶结构域，对激活下游信号转导通路至关重要。生长停滞特异性蛋白 6（GAS6）和蛋白 S1（PROS1）是 TAM 受体的经典配体，它们与 TAM 受体结合后，可激活磷脂酶 Cγ（PLCγ）/ 蛋白激酶 C（PKC）、黏着斑激酶（FAK）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）等信号通路，在凋亡细胞清除和免疫抑制过程中发挥重要作用。
2. TAM 受体在自身免疫疾病中的作用：在自身免疫疾病方面，多项研究表明，TAM 受体的功能缺失与人类自身免疫和炎症性疾病密切相关。例如，MER 编码基因 MERTK 的多态性与多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）及狼疮相关肾炎的易感性和疾病进程相关；GAS6 和 PROS1 编码基因的单核苷酸多态性与贝赫切特病相关。同时，在多种自身免疫疾病中，如银屑病、MS、原发性干燥综合征（SS）等，TAM 受体或其配体的表达水平降低。此外，在这些疾病患者的血浆中，sTAM 水平升高，这可能与疾病的发生发展有关，提示 sTAM 有可能作为自身免疫疾病的潜在生物标志物。
3. TAM 受体在癌症中的作用：在肿瘤微环境（TME）中，TAM 受体参与多种细胞过程。巨噬细胞、树突状细胞等通过 TAM 受体介导的吞噬作用清除凋亡细胞，这一过程具有促肿瘤作用，因为它可防止免疫原性因子泄漏，并释放免疫抑制细胞因子，促进癌细胞的免疫逃逸。此外，TAM 受体还可诱导肿瘤细胞和髓细胞表达程序性死亡配体 1（PD-L1）和程序性死亡配体 2（PD-L2）等免疫检查点蛋白，抑制 T 细胞的抗肿瘤活性。在肿瘤细胞中，TAM 受体常常被异常激活，促进上皮 - 间质转化（EMT）、肿瘤细胞迁移和侵袭以及耐药性的产生。其中，AXL 在多种癌症中频繁激活，与 EMT 和耐药性密切相关；TYRO3 在部分癌症中高表达，与不良预后相关；MER 在血液系统恶性肿瘤中常过度表达，促进肿瘤细胞存活和免疫逃逸。
4. TAM 受体的蛋白水解过程：TAM 受体的胞外结构域可被 ADAM10 和 ADAM17 等蛋白酶水解，产生可溶性的 sTAM。sTAM 可作为配体拮抗剂，抑制 TAM 介导的信号传导。此外，TAM 受体还可经历 regulated intramembrane proteolysis（RIP）过程，产生具有激酶活性的胞内结构域（ICD），ICD 可进入细胞核形成 nTAM。nTAM 在肿瘤细胞中具有促肿瘤作用，例如 nAXL 可抑制野生型 TP53 基因转录，nTYRO3 可激活 SNAIL 基因转录，促进 EMT 和肿瘤细胞存活。
5. sTAM 在自身免疫疾病和癌症中的临床意义：在自身免疫疾病和癌症患者的生物体液中，均可检测到 sTAM 水平升高。在自身免疫疾病中，sTAM 水平升高可能反映了 TAM 信号传导的抑制，这与 TAM 受体在免疫抑制中的正常功能一致。而在癌症中，虽然高表达的 TAM 配体可能使肿瘤对 sTAM 的诱饵功能不敏感，但 sTAM 水平升高仍与疾病的侵袭性相关，这可能与肿瘤细胞中激活的非经典 TAM 信号通路以及 sTAM 促进慢性炎症有关。

研究结论和讨论部分指出，TAM 受体的蛋白水解过程在自身免疫疾病和癌症中具有重要作用。在自身免疫疾病中，TAM 受体的蛋白水解抑制了其在免疫细胞中的经典信号传导，导致免疫抑制功能减弱，从而促进疾病的发生发展。在癌症中，TAM 受体在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中均发挥重要作用，其蛋白水解不仅产生具有诱饵功能的 sTAM，还通过 RIP 过程产生具有促肿瘤作用的 nTAM，同时可能促进慢性炎症，这些都与肿瘤的发生、发展和侵袭性密切相关。此外，TAM 受体的抑制剂和激动剂在临床治疗中具有潜在应用价值，目前已有多种 TAM 受体抑制剂处于研发阶段。可溶性 TAM 作为潜在的液体生物标志物，其在生物体液中的存在可能有助于对患者进行分层，判断患者对 TAM 靶向治疗的反应，但这仍需要进一步的临床研究来验证。该研究为深入理解 TAM 受体在自身免疫疾病和癌症中的作用机制提供了重要依据，为开发新的治疗策略和生物标志物提供了新的思路，具有重要的理论和临床意义。