没食子酸为创伤性脑损伤治疗带来新希望:靶向 APOC3 抑制铁死亡改善神经功能

【字体: 时间:2025年03月07日 来源:Scientific Reports 3.8

编辑推荐:

  为探究没食子酸能否靶向 APOC3 改善创伤性脑损伤(TBI)后铁死亡导致的神经损伤,研究发现其可抑制铁死亡,改善神经功能。

  创伤性脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)正逐渐演变成一个全球性的公共卫生难题。随着社会经济的飞速发展,机动车数量暴增,基础设施建设随处可见,交通事故和高处坠落伤引发的脑损伤也日益增多。TBI 不仅有着较高的致死率,即便患者幸存,也常常伴随着严重的终身残疾,给患者家庭带来沉重的负担,同时也耗费了大量的医疗资源。
TBI 对脑组织造成的损伤分为原发性损伤和继发性损伤。其中,继发性脑损伤的形式多样,包括脑组织水肿、血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)破坏、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成和炎症反应等。而细胞死亡又可细分为凋亡、坏死、自噬和铁死亡(Ferroptosis)等类型。铁死亡是近年来新发现的一种细胞死亡方式,它是一种由小分子诱导的、铁离子依赖的氧化细胞死亡,与 TBI 的发生发展密切相关,其相关信号通路中的关键蛋白甚至能成为药物作用的靶点。此前研究表明,没食子酸(Gallic acid)具有抗炎、抗氧化等多种生物活性,且能改善 TBI 后的神经功能缺损,但它能否通过抗铁死亡来治疗 TBI 尚未见报道。

基于此背景,徐州医科大学附属淮安医院神经外科等研究机构的研究人员开展了相关研究,以探究没食子酸是否能通过靶向载脂蛋白 C3(Apolipoprotein C3,APOC3)改善 TBI 后铁死亡导致的神经功能缺损。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为开展此项研究,运用了多种关键技术方法。首先,从 GEO 数据库获取基因表达谱,借助 HERB 数据库及其他公共数据库筛选潜在药物;利用 “Limma” R 包筛选差异表达基因(Differentially expressed genes,DEGs),并通过基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)绘制相关通路图;运用 “WGCNA” R 包构建加权基因共表达网络筛选关键基因,同时采用 LASSO、SVM - RFE 和 RF 等机器学习算法筛选 TBI 的核心基因。此外,还进行了定量实时 PCR、Western blotting、透射电镜、免疫组化、Perl’s 染色、Nissl 染色、Fluoro - Jade B 染色、行为学实验等,并使用 GraphPad Prism 8.4.2 软件和 SPSS 20.0 进行统计分析。

在研究结果部分,研究人员通过 WGCNA 和机器学习算法筛选关键模块和基因,确定了 7 个 TBI 后变化的核心基因,包括 STK39、KCND3、APOC3 等。经 q - PCR 验证,APOC3 和 KCND3 差异显著,最终选择 APOC3 进行后续研究,并发现没食子酸可作用于 APOC3 且抑制其表达。

没食子酸可通过抑制 APOC3 减轻 TBI 小鼠脑组织铁死亡。通过对 APOC3 与铁死亡关键蛋白的相关性分析、电镜下观察线粒体变化、Western blotting 和免疫组化检测相关蛋白表达水平、Perl’s 染色检测铁沉积等实验,证实没食子酸能减少 TBI 后铁死亡相关指标的变化。

没食子酸还能减轻 TBI 导致的神经退行性变。通过 Nissl 染色、FJB 染色、HE 染色和 Evans blue 外渗实验,发现没食子酸可降低神经元坏死程度、减少变性神经元数量、减轻脑组织缺损程度并改善 BBB 损伤。

行为学实验表明,没食子酸能减轻 TBI 导致的神经功能缺损和行为认知障碍。通过 mNSS 评分、Morris 水迷宫实验和新物体识别(Novel Object Recognition,NOR)实验,发现没食子酸处理组的评分更低,小鼠的学习记忆能力得到显著改善。

在研究结论和讨论部分,研究表明没食子酸可抑制 TBI 后的铁死亡,减轻脑组织缺损和 BBB 损伤,减少神经坏死和退行性变,进而改善 TBI 后的神经功能缺损和行为认知障碍。不过,没食子酸抑制 APOC3 与调节铁死亡关键蛋白 GPX4、NOX2 和 TfR1 之间的确切分子机制尚未完全明确,APOC3 抑制与下游铁死亡相关通路的因果关系还需进一步验证,未来还需利用 APOC3 特异性遗传模型或体外机制实验来深入研究。但总体而言,该研究为 TBI 的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点,为后续研究指明了方向,对推动 TBI 的治疗发展具有重要意义。

婵犵數鍋為崹鍫曞箰閹间緡鏁勯柛顐g贩瑜版帒鐐婇柍瑙勫劤娴滈箖鏌i悢鐓庝喊婵℃彃婀遍埀顒冾潐閹稿摜鈧稈鏅濋埀顒勬涧閵堟悂寮崒鐐村€锋い鎺嶇劍閻﹀酣姊虹拠鎻掝劉缂佸甯″畷婵嬪箳濡も偓缁€澶愭煟閺冨倸甯舵潻婵囩節閻㈤潧孝婵炶尙濞€瀹曟垿骞橀幇浣瑰兊閻庤娲栧ú銊╂偩閾忓湱纾介柛灞剧懅椤︼附淇婇锝囩煉鐎规洘娲熼、鏃堝川椤栵絾绁梻浣瑰缁诲倿鎮ч幘婢勭喓鈧綆鍠楅悡娆愮箾閼奸鍤欐鐐达耿閺屾洟宕堕妸銉ユ懙閻庢鍣崜鐔肩嵁瀹ュ鏁婇柣锝呮湰濞堟悂姊绘担钘変汗闁烩剝妫冨畷褰掓惞椤愶絾鐝烽梺绉嗗嫷娈曟い銉ョ墦閺屾盯骞橀懠顒夋М婵炲濯崹鍫曞蓟閺囥垹骞㈡俊銈咃工閸撻亶鏌i姀鈺佺仭濠㈢懓妫楀嵄闁圭増婢橀~鍛存煟濞嗗苯浜惧┑鐐茬湴閸婃洟婀侀梺鎸庣箓濡瑧绮堢€n喗鐓冪憸婊堝礈濮橆厾鈹嶉柧蹇氼潐瀹曟煡鏌涢幇銊︽珖妞も晝鍏橀弻銊モ攽閸℃瑥鈪靛┑鈽嗗灠椤戝寮诲☉銏犵闁瑰鍎愬Λ锟犳⒑鐠囧弶鍞夊┑顔哄€楃划姘舵焼瀹ュ懐顦ㄥ銈嗘尵婵兘顢欓幒妤佲拺閻犲洠鈧櫕鐏侀梺鍛婃煥妤犳悂鍩㈤幘璇茬闁挎棁妫勫▓銉ヮ渻閵堝棛澧紒顔肩焸閸╂盯寮介鐔哄幈濠电偛妫欓崝鏇㈡倶閳哄偆娈介柣鎰级閸犳﹢鏌熼姘毙х€殿噮鍣e畷鎺懳旀担瑙勭彃

10x Genomics闂傚倷绀侀幖顐﹀磹閻熼偊鐔嗘慨妞诲亾妤犵偞鐗犻垾鏂裤€掓刊鐖剈m HD 闂佽瀛╅鏍窗閹烘纾婚柟鍓х帛閻撴洘鎱ㄥΟ鐓庡付闁诲繒濮烽埀顒冾潐濞叉粓宕伴幘鑸殿潟闁圭儤顨呴獮銏℃叏濮楀棗澧┑顔煎暣濮婃椽宕ㄦ繝鍌滅懆濠碘槅鍋呯划宥夊Φ閺冨牆绠瑰ù锝囨嚀娴犮垽姊洪幖鐐插姉闁哄懏绮撻幃楣冩焼瀹ュ棛鍘遍棅顐㈡搐椤戝懏鎱ㄩ埀顒€鈹戦悙瀛樼稇婵☆偅绮撴俊鐢稿箛閺夊灝宓嗛梺缁樶缚閺佹悂鎮℃担铏圭=濞达絽鎲″﹢鐗堜繆閻愯埖顥夐摶鐐烘煕瑜庨〃鍛矆閸℃稒鐓曢柍鈺佸暈缂傛岸鏌嶈閸忔稓鍒掑▎鎾虫瀬鐎广儱顦伴弲鎼佹煥閻曞倹瀚�

濠电姷鏁搁崑娑樜涙惔銊ュ瀭闁兼祴鏅滃畷鏌ユ倵閿濆骸浜為柍缁樻閹鏁愭惔鈥崇缂備椒鑳跺▍澧俰st闂傚倷绶氬ḿ褍螞濡ゅ懏鏅濋柨婵嗘川缁犳柨顭块懜闈涘婵☆偅蓱閵囧嫰骞樼捄杞扮捕缂傚倸绉崇欢姘跺蓟濞戙垹鍐€闁靛ě鍐f嫛婵犵數鍋涢悧濠囧储椤ョSPR缂傚倸鍊烽悞锔剧矙閹烘鍎庢い鏍仜閻掑灚銇勯幒鍡椾壕濡炪倧缂氶崡鎶藉箖瑜斿畷顐﹀Ψ閵堝棗濯伴梻渚€鈧偛鑻晶鏉戔攽閳ユ剚鍤熼柍褜鍓ㄧ紞鍡涘礈濮樿泛姹查柍鍝勬噺閸婂灚绻涢幋鐐垫噧濠殿喖鍟撮弻娑㈠籍閹炬潙顏�

闂傚倷绀侀幉锟犮€冮崱妞曞搫饪伴崨顓炵亰闂婎偄娲︾粙鎺楀吹閸曨垱鐓熼柟閭﹀墻閸ょ喖鏌曢崼鐔稿唉妤犵偞鐗犲鍫曞箣閻樻鍞堕梻浣告啞閻熴儱螞濠靛棭娼栧┑鐘宠壘鎯熼梺闈涱檧缁茬厧霉閻戣姤鐓熼柣妯夸含閸斿秶鎲搁弶鍨殻闁诡喓鍎甸弫鎾绘晸閿燂拷 - 濠电姷鏁搁崕鎴犲緤閽樺鏆︽い鎺戝閻鏌涢埄鍐$細妞も晜鐓¢弻娑㈠焺閸愭儳姣€闂佸湱鍎ら幐楣冦€呴悜钘夌閺夊牆澧界粔鐢告煕鎼淬垹鐏ラ柍钘夘樀楠炴﹢顢涘顐㈩棜婵犵數鍋為崹鍫曞箹閳哄倻顩叉繝濠傚暟閺嗭箓鏌i弮鍥仩缁炬儳銈搁弻娑㈠焺閸愵厼顥濋梺鍛婃⒐鐢繝骞冨Δ鍛嵍妞ゆ挾鍋樺Σ鎰版⒑缂佹ḿ鈯曢柣鐔濆洤绠悗锝庡枛缁犳煡鏌熸导瀛樻锭闁诡喕绶氬娲川婵犲倻顑傛繝鈷€鍕垫疁鐎殿喗濞婇幃銏ゆ偂鎼达綆鍞规俊鐐€栭弻銊╂倶濠靛牏鐜绘繛鎴欏灪閻撴瑩鎮归妸銉Ц闁稿﹤顭烽幃鐑藉閵堝棛鍘卞┑鐐叉閿氶柣蹇嬪劜閵囧嫰顢曢姀鈺佸壎閻庤娲滄繛鈧€殿喕绮欓、鏍敃閿濆懏璇為悗娈垮枟閹倿寮幘缁樻櫢闁跨噦鎷�

婵犵數鍋為崹鍫曞箰閹间緡鏁勯柛顐g贩瑜版帒鐐婃い鎺嗗亾鏉╂繃绻濋悽闈浶㈤悗姘煎櫍閹本鎯旈妸锔惧幘閻庤娲栧ú銈嗙濠婂牊鐓曢柣鎰摠鐏忥箓鏌熼挊澶娾偓濠氬焵椤掑﹦绉甸柛鎾村哺椤㈡棃濡舵径瀣化闂佽澹嬮弲娑欎繆閾忓湱纾奸柕濞у喚鏆梺鐟板槻閹冲酣銈导鏉戠闁靛ě鈧崑鎾寸節濮橆厾鍘搁柣搴秵閸嬪嫭鎱ㄩ崼銉︾厸鐎光偓閳ь剟宕版惔銊ョ厺闁哄啫鐗嗛崡鎶芥煟濡寧鐝慨锝呭閺岋絾鎯旈姀鈶╁闂佸憡姊圭敮鈥崇暦濠靛鍋勯柣鎾冲閵夆晜鐓ラ柣鏇炲€圭€氾拷

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

版权所有 生物通

Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

联系信箱:

粤ICP备09063491号