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为探究视网膜血管形态能否指示 SVD 中的脑血管损伤和脉络丛（CP）功能障碍，研究发现其可受两者影响且能预测 SVD 相关指标，为 SVD 筛查提供新途径。
一、研究背景
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，大脑如同最核心的 “指挥中心”，掌控着身体的各种机能。然而，脑小血管疾病（Cerebral small vessel disease，SVD）却像隐藏在暗处的 “敌人”，悄悄威胁着大脑健康。SVD 是引发多种神经系统疾病的重要原因，大约 25% 的缺血性中风和 45% 的痴呆病例都与它有关。在老年人群中，SVD 的患病率极高，80 岁以上的老人中，高达 90% 的人可能受到它的影响。
目前，磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）是诊断 SVD 的 “金标准”，其中白质高信号（White matter hyperintensities，WMH）是主要的诊断标志物。但 MRI 存在诸多限制，比如检查费用高昂、扫描时间长，还需要专业的技术人员操作，这使得它很难用于大规模的疾病筛查。
眼睛，作为心灵的 “窗户”，其实也是窥视大脑健康的独特窗口。眼底摄影成本低、无创伤，有着成为 SVD 诊断新方法的巨大潜力。而且，视网膜和大脑在解剖结构上联系紧密，它们的血管调节机制相似，脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）也存在循环关联。不过，视网膜血管变化与 SVD 中大脑异常之间的内在联系还不明确，尤其是视网膜成像能反映哪些大脑病变，一直是未解之谜。为了揭开这些谜团，来自河北的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Research》上。
二、研究方法
研究人员从中国河北的 META-KLS 队列中选取了 1114 名参与者，这些参与者在 2020 年 12 月至 2022 年 8 月期间至少进行过一次 MRI 扫描。研究排除了临床评估不合格、MRI 或眼底摄影数据不完整的参与者。研究人员收集了参与者的临床信息，包括年龄、性别、教育程度、血管危险因素等，并使用北京版蒙特利尔认知评估量表评估了他们的认知功能。
在成像方面，研究人员使用 3.0-T 扫描仪对参与者进行了脑部 MRI 检查，获取了 T1 加权成像、扩散张量成像、三维液体衰减反转恢复成像（FLAIR）、二维 T2 加权成像和磁敏感加权成像等数据，用于分析 CP 体积、计算 PSMD 值、量化 WMH 体积等。同时，研究人员使用 Topcon Deep Range Imaging OCT Triton Device 拍摄了参与者的双侧黄斑和以视盘为中心的视网膜眼底照片。
为了评估 SVD 负担，研究人员依据 Wardlaw 量表，由经验丰富的放射科医生对 SVD 进行评分。研究人员还使用 FastSurfer 软件对 CP 进行分割，计算 CP 体积；使用 SPM12 软件中的 “Lesion Prediction Algorithm” 计算 WMH 体积；使用 FSL 软件计算 PSMD 值。对于眼部成像标记物，研究人员使用 AutoMorph 软件从眼底照片中提取了分形维数（FD）、血管密度（VD）、静脉平均宽度（VAW）等指标。
此外，研究人员开发了支持向量机模型，以评估视网膜成像标记物对脑血管损伤、CP 增大和 SVD 负担的预测能力。为了验证模型的可靠性，研究人员还使用了 UKB 数据集进行外部验证。在统计分析方面，研究人员使用了 SPSS 26.0 软件进行描述性统计、广义线性模型分析、Pearson 相关性分析等，使用 SmartPLS 3.2.9 软件进行偏最小二乘结构方程建模。
三、研究结果
（一）参与者特征
在排除部分参与者后，最终 815 名参与者纳入脑部成像分析，其中 578 名因有可用眼底摄影数据纳入眼部成像分析。SVD 负担评分与年龄、性别、教育程度、认知评估得分和体重指数（BMI）等因素相关。随着 SVD 负担评分的增加，参与者的年龄更大，女性比例更低，受教育年限更少，蒙特利尔认知评估得分更低，BMI 更高。同时，SVD 相关的成像标记物，如 WMH 负担、腔隙、脑微出血和基底节区扩大的血管周围间隙的数量也显著增加。
（二）脑和视网膜成像标记物随 SVD 负担变化
与 SVD 负担为 0 的个体相比，随着 SVD 负担增加，脑部成像标记物 CP 体积、WMH 体积和 PSMD 值显著增加；视网膜成像标记物 FD、VD、小动脉 FD 和小动脉 VD 显著降低，静脉平均宽度（VAW）增加。
（三）脑和视网膜成像标记物的相关性
WMH 体积、PSMD 值和 CP 体积与视网膜 FD、VD、小动脉 FD 和小动脉 VD 呈负相关，与 VAW 呈正相关。这表明视网膜血管形态与 SVD 标记物或 CP 体积之间存在一致的关系。
（四）偏最小二乘结构方程建模
通过偏最小二乘结构方程建模，研究人员发现脑血管损伤和 CP 功能障碍对视网膜血管形态均有影响。在不同模型中，WMH 或 PSMD 分别与 CP 体积共同解释了视网膜血管形态的大部分变异。
（五）预测模型和外部验证
基于 5 种视网膜成像生物标志物和人口统计学数据的机器学习模型，在预测 SVD 负担、PSMD、WMH 体积和 CP 体积方面表现出较高的准确性。在 5 折交叉验证中，预测 SVD 负担的平均曲线下面积（AUC）为 0.82，预测 PSMD、CP 体积和 WMH 的 AUC 分别为 0.81、0.80 和 0.77。使用 UKB 数据集进行外部验证后，进一步证实了模型的可靠性。
四、研究结论与意义
这项研究首次提供了眼睛和大脑之间存在 CSF 连接的成像证据，补充了已有的血管联系。研究表明，CP 体积对视网膜血管变化的影响与脑血管损伤生物标志物相当。同时，基于有限的视网膜成像生物标志物开发的轻量级机器学习模型，能够准确预测 SVD 评分、脑血管生物标志物和 CP 体积。
研究结果证实了视网膜血管形态变化受脑血管损伤和 CP 功能障碍的共同影响，视网膜标记物可以有效预测 SVD 负担、相关成像标记物（如 WMH 和 PSMD）以及 CP 体积。这为眼睛和大脑之间的联系提供了新的成像证据，凸显了视网膜成像作为一种无创工具用于大规模 SVD 筛查和诊断的潜力，有望为 SVD 的早期发现和干预开辟新的道路，在临床应用中具有重要价值。但研究也存在一些局限性，如 SVD 评分的异质性、视网膜标记物选择的局限性以及样本年龄和性别分布的差异等，未来还需要进一步研究加以完善。
