肿瘤治疗新突破：酸度激活纳米颗粒重塑肿瘤微环境，有效抑制肿瘤生长与转移

研究人员为改善肿瘤免疫治疗效果，研发 FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒，有效抑制肿瘤，具重要意义。

　　在癌症治疗的领域中，免疫疗法自发现以来，就像一颗璀璨的新星，给癌症患者带来了新的希望。它能够特异性地消灭肿瘤细胞，彻底改变了传统的癌症治疗策略。然而，现实却给这一疗法泼了冷水，免疫检查点阻断疗法虽然在临床上取得了一定成功，但受益的患者只是一小部分。

深入探究后发现，肿瘤微环境（TME）这个 “幕后黑手” 在其中起着关键的阻碍作用。肿瘤微环境存在缺氧和微酸性的特点，这不仅直接削弱了 CD8? T 淋巴细胞的细胞毒性功能，还影响了树突状细胞（DCs）和巨噬细胞这些重要免疫细胞的功能，让它们无法正常发挥对抗癌症的作用。而且，肿瘤微环境还会促使肿瘤积累抑制性免疫细胞、细胞因子和代谢物，进一步破坏抗肿瘤免疫力，使得 “冷” 肿瘤微环境成为免疫治疗效果提升的一大难题。

与此同时，光动力疗法（PDT）作为一种新兴的癌症治疗方法，逐渐进入人们的视野。它利用光敏剂、光和氧气，在激光照射下，光敏剂产生的活性氧（ROS）能够诱导癌细胞凋亡，并且还能引发免疫原性细胞死亡（ICD），激活免疫系统。然而，肿瘤微环境的缺氧问题却成为了光动力疗法的 “绊脚石”，氧气的快速消耗导致缺氧，不仅降低了光动力疗法的效率，还会激活缺氧诱导因子 1α（HIF-1α），促进肿瘤进展。

铁死亡作为一种新发现的细胞死亡方式，通过铁积累和脂质过氧化来诱导细胞死亡，为癌症治疗提供了新的思路。但传统的铁死亡疗法缺乏选择性和智能性，治疗效果有限，还可能因为过度的铁积累导致器官功能障碍。

在这样的背景下，为了打破癌症治疗的困境，河北医科大学的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们设计并合成了一种细胞内酸度激活的动态纳米颗粒（NPs）——FeSR780@CAT@Mex-RS17，用于精准的光动力免疫治疗和诱导肿瘤铁死亡。相关研究成果发表在《BIOMATERIALS RESEARCH》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养了多种细胞系，包括小鼠肺癌细胞系 Lewis 肺癌（LLC）、巨噬细胞系 RAW264.7 等，并进行了巨噬细胞极化实验。通过外泌体提取和药物加载技术，制备了负载不同物质的纳米颗粒。利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白质表达，通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞术（FCM）观察细胞摄取、检测细胞内 ROS 水平等。在动物实验中，建立了多种小鼠肿瘤模型，如 LLC 皮下异种移植模型、肺原位模型和肝转移模型，通过体内成像技术研究纳米颗粒的生物分布，评估其治疗效果和安全性。

研究结果如下：

1. 纳米颗粒的特性：制备的 FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒呈球形，在 pH 7.4 时直径约为 130nm，在模拟肿瘤微环境 pH 5.5 时尺寸减小。该纳米颗粒具有良好的稳定性，在牛血清白蛋白（BSA）溶液和胎牛血清（FBS）中 7 天内保持稳定分散。在酸性环境中，FeSR780 和过氧化氢酶（CAT）的释放速率更快，4 小时内 FeSR780 释放率达 77.3%±2.1%，CAT 释放率达 68.7%±3.7%。
2. 细胞摄取和抗肿瘤活性：体外细胞摄取实验表明，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒具有良好的细胞摄取效率，4 小时的摄取倍数为 12.3。细胞活力实验显示，空白 Mex 对多种细胞系毒性较低，而 FeSR780@CAT@Mex-RS17（+）组显著降低了 LLC 细胞活力，在多种肺癌细胞系中表现出明显的肿瘤杀伤能力。
3. 铁死亡和相关机制：蛋白质免疫印迹实验证明，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒能够有效释放 Fe3?，抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的表达，诱导铁死亡。细胞内和脂质 ROS 水平检测发现，该纳米颗粒诱导的肿瘤细胞内脂质 ROS 水平比对照组高约 4.7 倍。
4. 缺氧缓解和 ICD 效应：FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒处理的细胞中 HIF-1α 表达降低，表明其具有缓解缺氧的能力。同时，该纳米颗粒能显著增加 LLC 细胞中危险相关分子模式（DAMPs）的释放，如钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）和三磷酸腺苷（ATP），有效诱导 ICD 效应。
5. 免疫反应激活：体外实验发现，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒能够将 M2 巨噬细胞重新极化为 M1 巨噬细胞，促进 DCs 成熟，增加细胞因子（干扰素 -β、白细胞介素 - 6、肿瘤坏死因子 -α 和白细胞介素 - 12 p70）的分泌，增强抗肿瘤免疫反应。体内实验也证实，该纳米颗粒能激活先天免疫，增加肿瘤浸润的 CD3?CD8? T 细胞数量，提高 CD8?/CD4? T 细胞比例，诱导长期免疫记忆。
6. 生物分布和抗肿瘤疗效：体内成像显示，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒在肿瘤部位有较高的积累和较长的滞留时间。在多种肿瘤模型中，该纳米颗粒都表现出显著的抗肿瘤效果，抑制肿瘤生长，提高小鼠生存率。在肺原位模型和肝转移模型中，FeSR780@CAT@Mex-RS17（+）组小鼠的肿瘤转移明显减少，生存率显著提高。
7. 安全性评估：体内安全性评估表明，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒在溶血实验、体重监测、血常规和生化指标分析以及组织学染色中均显示出良好的安全性，对肝肾功能无明显损伤。

研究结论和讨论部分指出，FeSR780@CAT@Mex-RS17 纳米颗粒通过多种机制协同作用，有效重塑肿瘤微环境，激活免疫系统，不仅能够抑制原发性肿瘤的生长，还能预防肝转移，诱导免疫记忆。这一研究成果为癌症治疗提供了一种新的高效光动力免疫治疗策略，具有巨大的临床应用潜力。不过，该研究也存在一定局限性，如光动力疗法对内部肿瘤的应用受限，在大型动物模型中的剂量优化还需进一步研究。但总体而言，这项研究为癌症治疗领域开辟了新的道路，有望在未来为更多癌症患者带来福音。