PTEN 错构瘤肿瘤综合征中新增癌症谱的发现及意义

为明确 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）中非成分癌症（NCC）情况，研究人员开展相关研究，发现其 NCC 谱，具重要意义。

　　PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）听起来或许有些陌生，但它却与多种癌症的发生息息相关。PHTS 是一类由致病的种系 PTEN 基因变异引发的疾病，涵盖了考登综合征（Cowden syndrome，CS）、班纳扬 - 里利 - 鲁瓦尔卡巴综合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome，BRRS）等多种病症。此前研究已知，PHTS 患者一生中患乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌以及黑色素瘤（统称为 PHTS 成分癌症）的风险较高。然而，临床实践中的一些零散报告和经验表明，PHTS 患者似乎还会患上其他一些不在已知关联范围内的癌症，也就是非成分癌症（non-component cancers，NCC） 。但这些 NCC 的具体情况，比如其种类、发生风险以及与 PHTS 的真实关联，一直以来都没有得到系统的研究。这就好比在癌症研究的版图上，存在着一块尚未被清晰绘制的区域，充满了未知与谜题。为了填补这一空白，来自美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）等机构的研究人员 Lamis Yehia、Gilman Plitt 等开展了一项前瞻性研究，该研究成果发表在《npj Precision Oncology》上。

这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。首先，他们前瞻性地收集了自 2005 年 9 月 1 日至 2022 年 1 月 6 日期间的研究参与者，这些参与者来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和亚洲的社区及学术医疗中心，涵盖了儿科和成年患者，且均确诊携带种系 PTEN 基因变异，构建了丰富的样本队列。其次，通过查阅病理报告或癌症遗传学门诊记录来确认癌症诊断情况，并对 PTEN 基因变异进行分类，依据临床遗传检测报告、ClinVar 数据库分类以及 ClinGen 基因特定标准进行判定。最后，研究人员利用 Ovid MEDLINE 和 EMBASE 数据库进行文献检索，全面收集关于 PHTS 中 NCC 的病例报告、病例系列及其他研究 ，并通过统计分析，如卡方检验、t 检验、计算标准化发病率比（standardized incidence ratio，SIR）等，来探究相关数据特征。

下面来看看具体的研究结果：

1. 患者特征与种系 PTEN 变异谱：研究共纳入 701 名携带种系 PTEN 变异的研究参与者，其中 340 人（49%）被诊断患有癌症，这其中又有 144 人（42%）被诊断出患有第二原发性恶性肿瘤（second primary malignant neoplasms，SMN）。在 340 名患癌的 PHTS 患者里，101 人（30%）至少患有一种 NCC。与未患 NCC 的患者相比，患有 NCC 的患者中男性比例更高，在研究入组时年龄更大，但在癌症诊断年龄和克利夫兰诊所评分（Cleveland Clinic score，CC score，一种半定量衡量总体表型负担的指标）方面没有差异。有趣的是，71 名（70%）患有 NCC 的 PHTS 患者还同时被诊断出至少患有一种其他 PHTS 成分恶性肿瘤 。在 PTEN 变异分类上，分为 1 级（包括所有致病性和可能致病性变异）和 2 级（包括意义不确定的变异（variants of uncertain significance，VUS）以及致病性解释存在冲突且至少有一个分类为 VUS 的变异），研究发现 NCC 患者和非 NCC 患者在 PTEN 变异分类和变异类型上没有差异。
2. 癌症谱与终生癌症风险：研究观察到 NCC 类别中存在多种癌症类型，主要分为血液系统、胃肠道、泌尿生殖系统、生殖细胞、软组织、皮肤和其他癌症类型。其中，非黑色素瘤皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤和肺癌的出现频率较高。与标准人群风险相比，PHTS 患者患卵巢癌、前列腺癌和软组织肉瘤的风险升高，且这些癌症的诊断中位年龄比标准人群更小 。不过，当仅纳入携带 1 级种系 PTEN 变异的个体时，卵巢癌的风险升高不再显著，与普通人群相当。
3. 非成分癌症的独立病例：研究人员进行了文献综述，发现有独立研究小组报告了 PHTS 中的 NCC 病例。在对部分病例的肿瘤标本进行基因组或免疫组化研究后发现，16 项研究中有 13 项报告了 PTEN 基因位点的体细胞杂合性缺失或缺失，以及通过免疫组化分析发现 PTEN 蛋白表达缺失，这进一步证实了 PTEN 在至少一部分 NCC 病因中的作用。

在研究结论与讨论部分，研究人员通过对国际前瞻性队列的长期随访，明确了 PHTS 患者的 NCC 谱。研究发现约三分之一患癌的 PHTS 患者至少有一种 NCC，且这些患者在性别、年龄等方面存在一定特征。同时，PHTS 患者中卵巢癌、前列腺癌和软组织肉瘤的风险升高，且诊断年龄更小，这表明这些癌症并非偶然发生，与 PHTS 密切相关。不过，该研究也存在一些局限性，比如可能存在随访缺失导致癌症漏诊，NCC 种类多样但每种癌症患者数量有限，无法进行年龄相关的外显率估计和所有 NCC 的癌症风险评估，以及无法对非黑色素瘤皮肤癌进行年龄调整后的 SIR 评估等 。尽管如此，这项研究仍具有重要意义，它提高了人们对 PHTS 患者中 NCC 存在的认识，为后续研究明确年龄相关的外显率、制定合适的癌症风险监测和降低策略提供了重要依据。未来，还需要更多的研究来进一步验证和完善这些发现，为 PHTS 患者的癌症防治提供更有力的支持。