低功耗深部协同声光遗传学：神经元调控的新突破

为解决神经元低功耗、非侵入性深度调控难题，研究人员开展协同声光遗传学研究，发现可降低双光子激发阈值，意义重大。

　　在神经科学的探索旅程中，科学家们一直渴望能够精准地操控大脑深处神经元的活动，这不仅有助于解开大脑复杂功能的奥秘，还为众多神经和精神疾病的治疗带来新希望。然而，当前的研究面临着诸多挑战。传统的直接脑刺激和超声神经调节技术缺乏细胞类型特异性，难以揭示不同神经元与行为过程之间的因果关系。光遗传学虽能实现细胞类型特异性的神经元活动操控，具有高时空分辨率，但在实现低功耗、非侵入性和深度激发神经元方面困难重重，光从组织表面照射时会因散射和吸收而显著衰减，限制了可激活的组织体积，并且现有视蛋白的动力学和光敏感性之间的反比关系，使得同时实现低功耗和快速激发成为难题。超声遗传学虽能非侵入性地调节大脑深部神经元的活动，但在时间精度和放电频率方面存在局限。

为了突破这些困境，来自印度 Dayalbagh Educational Institute 的研究人员 Sukhdev Roy、Gur Pyari 和 Himanshu Bansal 开展了一项关于协同声光遗传学（synsonoptogenetics）的研究，相关成果发表在《Communications Biology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是构建计算模型，他们为双光子光遗传学激发表达 CoChR/ChroME2s/ChRmine 的海马神经元、超声激活表达 MscL-I92L 的海马神经元以及协同声光遗传学激发共表达上述离子通道的海马神经元，分别建立了精确的计算模型。其次，通过数值模拟研究光、超声诱发的电流以及神经元膜电位的动力学，利用实验参数进行模拟，以探究神经元在不同刺激条件下的电生理反应。

研究结果如下：

• 光诱发电流特性：研究人员模拟了 CoChR、ChroME2s 和 ChRmine 在 1040nm 双光子激发下的光诱发电流动力学。结果显示，ChRmine 在 1mW/μm2 光照 1s 时，光电流最大，可达 3.31nA。ChroME2s 的关闭速度比其他通道视紫红质（ChRs）更快。光照强度的变化不仅会增强光诱发电流的幅度，还会加快开启动力学，在较高光照强度下，CoChR 和 ChroME2s 的失活速率也会加快。此外，研究还确定了不同光脉冲宽度下，单个动作电位（AP）的最低光照阈值（MIT）和 100% 放电的最低光照阈值（MIT100）等参数12。
• 超声诱发电流特性：研究人员对 MscL-I92L 在不同幅度超声脉冲刺激下的电流变化进行了研究。发现超声诱发电流的幅度随超声幅度的增加而增大，开启动力学加快。MscL-I92L 在整个超声幅度范围内，适应比 > 0.7，这表明其在长期超声遗传学诱导神经元放电方面具有潜力。研究还确定了诱发 AP 的最佳超声脉冲宽度和幅度等参数34。
• 协同声光遗传学刺激效果：研究人员发现，超声脉冲能够降低双光子激发的光照强度阈值，且不影响放电保真度。例如，MscL-I92L-ChRmine 组合在超声刺激下，诱发单个 AP 的光照阈值显著降低。通过该方法，可实现对神经元的低功耗控制，并探索更深的脑区。在安全光照阈值和超声刺激条件下，MscL-I92L-ChRmine 共表达的神经元可被激发至 1.2cm 的深度，这比单独使用光刺激的深度提高了一个数量级56。

在研究结论与讨论部分，该研究提出的协同声光遗传学方法意义重大。它不仅降低了双光子激发的光照阈值，还提高了非侵入性神经元激发的组织激活深度，为多模态神经技术的发展树立了新的里程碑。通过详细的理论分析，研究人员明确了超声和近红外光的幅度、脉冲宽度和脉冲频率等因素对神经元活动的影响，为后续实验设计提供了重要依据。此外，该方法在心脏疾病治疗等领域也具有潜在应用价值，有望实现对心脏细胞的低功耗、深部激发或抑制。然而，研究也存在一些局限性，如模型的简化处理，未考虑温度和 pH 变化、光的衍射和反射损失等因素，以及 MscL 模型的一些不足。未来需要进一步完善模型，开展更多实验研究，以充分验证和拓展该方法的应用。