HAT1/HDAC2 调控 ACSL4 乙酰化:鼻咽癌放疗增敏的新曙光

【字体: 时间:2025年03月07日 来源:Cell Death & Disease 8.1

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  研究人员为探究鼻咽癌放疗抵抗机制,开展 ACSL4 乙酰化研究,发现其可增敏,为治疗提供新方法。

  在医学领域,肿瘤的治疗一直是备受关注的难题,鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)就是其中之一。鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜上皮细胞的恶性肿瘤,在我国南方和东南亚地区发病率较高。目前,放疗或同步放化疗是鼻咽癌的主要治疗手段,但放疗抵抗却常常导致肿瘤复发和转移,使得临床治疗失败,这让无数患者和医生头疼不已。因此,弄清楚放疗抵抗的分子机制,找到增强放疗敏感性的有效方法,成为了医学研究的重要课题。
为了解决这些问题,中南大学湘雅医院、中南大学基础医学院癌症研究所、湖南大学生命科学学院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上,为鼻咽癌的治疗带来了新的希望。

在研究过程中,研究人员使用了多种关键技术方法。首先是细胞实验,通过培养多种 NPC 细胞系(如 HK1、SUNE1 等)、正常鼻咽上皮细胞 NP69 和 293 T 细胞,进行转染实验,以探究相关基因和蛋白的功能。其次是动物实验,利用 5 周龄雌性无胸腺裸鼠(BALB/C)建立异种移植模型,研究相关因素对肿瘤生长和放疗敏感性的影响 。此外,还运用了定量 PCR(qPCR)、蛋白质免疫印迹(Western blot)、免疫沉淀(IP)、质谱分析(MS)等技术,来检测基因表达、蛋白水平、蛋白修饰及蛋白间相互作用等。实验样本队列来源包括中南大学湘雅医院 2021 - 2022 年的 33 例鼻咽正常组织和 40 例 NPC 组织。

研究结果如下:

  • HDAC2/SIRT3 介导 NPC 中 ACSL4 的乙酰化和高表达:研究人员通过 LC - MS/MS 分析 NPC 细胞中乙酰化差异蛋白,结合数据库分析,发现 ACSL4 是唯一同时具有乙酰化修饰和差异表达的铁死亡相关蛋白。进一步研究表明,LBH589 可抑制 ACSL4 的乙酰化和表达,HDAC2 通过抑制 SIRT3 促进 ACSL4 的乙酰化和表达,HDAC2/SIRT3 轴介导了 NPC 中 ACSL4 的乙酰化和高表达。
  • ACSL4 促进 NPC 的恶性进展:通过 CCK8、集落形成、划痕和 Transwell 等实验,研究发现敲低 ACSL4 可抑制 NPC 细胞增殖、迁移和侵袭,抑制肿瘤生长和放疗抵抗;过表达 ACSL4 则促进 NPC 细胞增殖、迁移和侵袭,促进肿瘤生长和放疗抵抗。
  • ACSL4 通过诱导铁死亡增强放疗敏感性:研究显示,ACSL4 可促进 NPC 细胞的铁死亡。敲低 ACSL4 导致放疗抵抗,过表达 ACSL4 则增强放疗敏感性。体内和体外实验均表明,ACSL4 介导的铁死亡可促进 NPC 的放疗敏感性。
  • HAT1 和 SIRT3 直接介导 ACSL4 的乙酰化修饰:IP 实验、免疫荧光(IF)实验和分子对接分析表明,HAT1 和 SIRT3 分别直接参与 ACSL4 的乙酰化和去乙酰化过程。HAT1 促进 ACSL4 的乙酰化,SIRT3 抑制其乙酰化。
  • 乙酰化促进 ACSL4 的稳定性:蛋白质稳定性实验、IP 实验等表明,ACSL4 的 K383乙酰化通过抑制其 K48连接的泛素化降解,增强了 ACSL4 的蛋白质稳定性。
  • K383乙酰化抑制 FBXO10 介导的 ACSL4 泛素化降解:研究发现 FBXO10 是参与 ACSL4 泛素化的 E3 连接酶,ACSL4 的 K383乙酰化抑制 FBXO10 介导的 K48连接的泛素化降解,通过抑制二者相互作用实现。
  • K383乙酰化的 ACSL4 促进 NPC 的恶性进展:通过多种细胞实验和动物实验,研究表明 K383乙酰化的 ACSL4 可促进 NPC 细胞的增殖、迁移和侵袭,促进肿瘤生长。
  • K383乙酰化的 ACSL4 通过诱导 NPC 的铁死亡增强放疗敏感性:CCK8 实验、流式细胞术分析、TEM 观察等实验显示,K383乙酰化的 ACSL4 促进 NPC 细胞的铁死亡,增强放疗敏感性;体内实验也证实了这一结论。

研究结论和讨论部分指出,ACSL4 在 NPC 中高表达且具有双刃剑作用,既促进肿瘤恶性进展,又通过赋予 NPC 细胞铁死亡敏感性增强放疗敏感性。IR 诱导的 ACSL4 表达增加不受乙酰化修饰调控,但结合临床放疗,可进一步增强 NPC 的铁死亡敏感性,有助于提高放疗效果。该研究首次阐明了 NPC 中 ACSL4 乙酰化修饰对其表达调控的重要性,明确了 HAT1 和 SIRT3 介导 ACSL4 的 K383动态乙酰化,为鼻咽癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据,有望推动鼻咽癌治疗方法的进一步发展。

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