综述：线粒体相关内质网膜与心肌缺血：从机制探索到治疗新策略

为探究心肌缺血机制及治疗策略，研究人员聚焦线粒体相关内质网膜（MAMs），发现其在心肌缺血中作用关键，为治疗提供新方向。

　　心肌缺血，这个隐藏在心血管疾病中的 “杀手”，一直以来都是全球公共健康的重大挑战。它就像一颗定时炸弹，随时可能因为冠状动脉供血不足，打破心肌氧供需的平衡，让心肌细胞陷入 “水深火热” 之中，造成不可逆的损伤甚至死亡。目前，虽然现代医学在治疗缺血性心肌方面取得了一定进展，比如及时的溶栓和介入治疗，但这些方法的时间窗口很窄，还伴随着出血风险，对于降低死亡率和改善长期预后效果有限。因此，深入探索心肌缺血的具体机制，寻找潜在的治疗靶点和策略迫在眉睫。

在这样的背景下，山东大学附属山东省中医院的研究人员勇挑重担，开展了关于线粒体相关内质网膜（Mitochondria - associated Endoplasmic Reticulum Membranes，MAMs）与心肌缺血关系的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为心肌缺血的治疗带来了新的曙光。

研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。通过蛋白质组学分析，全面解析 MAMs 中的蛋白质组成和功能；利用细胞和动物模型模拟心肌缺血及再灌注损伤的病理过程，观察 MAMs 在其中的变化及作用；借助基因编辑技术，如敲除或过表达相关基因，研究特定基因对 MAMs 功能及心肌缺血损伤的影响。

下面让我们深入了解一下这项研究的具体成果：

1. MAMs 的结构与功能：MAMs 是内质网与线粒体之间的动态微结构域，由特定的连接蛋白和间隔蛋白维持。它的形态多样，其接触位点的距离在 10 - 60nm 之间，当距离小于 30nm 时被认为有效存在。蛋白质组学分析显示，MAMs 中有数千种蛋白质，可分为 MAMs 驻留蛋白、MAMs 富集蛋白和 MAMs 相关蛋白三类。这些蛋白参与多种细胞生理过程，如 Ca²⁺转运、脂质代谢、线粒体动力学、细胞应激反应以及细胞死亡途径的调节。
2. MAMs 在心肌缺血中的作用
   • 钙稳态调节：心肌缺血时，内质网（ER）膜上的 IP₃R 和 RyR 过度激活，导致大量 Ca²⁺释放到细胞质，而 SERCA 的活性和表达降低，无法有效回收 Ca²⁺，使得细胞质和线粒体中的 Ca²⁺超载。MAMs 在 Ca²⁺转运中起关键作用，其连接蛋白为 Ca²⁺转移提供通道。然而，MAMs 介导的 Ca²⁺过载会引发一系列病理变化，如线粒体膜电位崩溃、细胞凋亡等，但适度增加线粒体 Ca²⁺可改善细胞能量代谢。
   • 线粒体功能障碍：心肌缺血后，线粒体的电子传递链（ETC）活性和 ATP 生成受到抑制，细胞代谢转向无氧糖酵解。MAMs 介导的 Ca²⁺从 ER 转移到线粒体，会导致线粒体 Ca²⁺超载，产生过多的线粒体活性氧（mitoROS），加剧线粒体损伤。同时，线粒体裂变活动增加，虽然这是为了满足能量需求，但过度裂变也是心脏缺血 / 再灌注（I/R）损伤的关键致病因素，MAMs 在维持线粒体裂变和融合的平衡中发挥重要作用。
   • 细胞应激：在心肌缺血和再灌注过程中，ER 应激和氧化应激是突出特征。MAMs 在这两种应激反应信号的转导和氧化还原调节的相互作用中至关重要。ER 应激由 ER 蛋白质折叠能力与蛋白质加工需求的不平衡引起，MAMs 介导的 Ca²⁺外流是导致 ER 应激的主要因素之一。氧化应激与心肌 I/R 损伤密切相关，MAMs 介导的线粒体钙超载会诱导 mitoROS 产生，对细胞造成氧化损伤。
   • 自噬：自噬在心肌缺血中通常被认为是一种保护机制，但过度激活可能导致心肌损伤。关键自噬相关蛋白如 ATG14、PINK1/Parkin 和 Beclin 1 等富集在 MAMs，受 ER - 线粒体微结构域调节。不同的 MAMs 连接蛋白参与自噬体的形成和靶结构的清除，对心肌缺血损伤有重要影响。
   
   
3. 潜在的调节分子：研究还发现了多种靶向 MAMs 的潜在调节分子。PACS - 2 可调节 MAMs 的结构和功能完整性，参与 Bid 介导的细胞凋亡，在动脉粥样硬化（AS）进程中发挥作用；GSK3β 通过与 ANT 相互作用，抑制 mPTP 开放，调节 Ca²⁺转运，但其在不同组织中的作用存在差异；FUNDC1 是缺氧诱导的线粒体自噬受体，在缺氧条件下，通过与 CANX 相互作用，调节线粒体裂变和自噬；CLIC4 在心脏 MAMs 中调节 Ca²⁺转运，维持线粒体钙稳态；ATAD3A 通过与 IP₃R1 - Grp75 - VDAC1 复合物相互作用，维持 MAMs 的形态和功能完整性。

研究结论表明，MAMs 在心肌缺血和再灌注损伤中起着至关重要的作用，其参与调节钙稳态、线粒体功能、细胞应激和自噬等多种病理过程。深入研究 MAMs 的调节机制和分子成分，不仅有助于我们更好地理解心肌缺血的发病机制，还为预防和治疗心肌缺血相关疾病提供了新的潜在治疗靶点和策略。

然而，目前 MAMs 相关的研究仍面临一些挑战。部分 MAMs 相关的调节机制存在争议，如 MFN2 缺乏对线粒体与内质网结构的影响、GSK3β 对线粒体 Ca²⁺水平的双向调节机制以及 MAMs 的组织特异性作用等。此外，细胞器之间的通讯复杂且具有两面性，如何精确调节 MAMs 的形成和功能，平衡其对心肌的保护和损伤作用，是未来研究需要重点关注的方向。相信随着研究的不断深入，这些问题将逐步得到解决，为心肌缺血的治疗带来更多突破。