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为探究 SUMOylation 在前列腺癌（PCa）中的作用，研究人员发现其影响肿瘤进程，为治疗提供新靶点。
前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。目前，雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗局限性和晚期前列腺癌的标准方法，但大多数患者在 2 - 3 年内会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），即便采用化疗和第二代雄激素受体（AR）通路抑制剂等治疗手段，CRPC 患者的预后依然很差。这一现状迫切需要新的治疗策略，因此研究前列腺癌进展和耐药的分子机制成为关键。
在此背景下，浙江大学医学院附属第一医院北仑分院、北仑区人民医院以及宁波大学的研究人员开展了关于 SUMOylation 修饰在前列腺癌中作用的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为前列腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员在研究过程中，运用了多种技术方法。通过细胞实验，观察不同细胞系中相关蛋白的表达和功能变化；利用动物模型，模拟前列腺癌的发生发展过程；借助基因编辑技术，对关键基因进行敲除或过表达，探究其对肿瘤进程的影响；还采用蛋白质组学技术，分析 SUMOylation 修饰的靶点和相关通路 。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- SUMO 相关酶的失调：SUMO 相关酶在前列腺癌的发生发展中起着关键作用。UBC9 作为唯一的 SUMO E2 结合酶，在早期前列腺癌组织中蛋白水平常过表达，而在转移性前列腺癌中表达降低。它既能抑制 AR 的转录活性，又能作为 AR 的辅因子促进前列腺癌进展，还参与调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的抗肿瘤免疫。SUMO E3 连接酶中的 PIAS1 在前列腺癌中频繁过表达，与预后不良相关，它可影响 AR 的稳定性、定位和转录活性，还能激活 PI3K/AKT 信号通路促进癌症进展。SENP1 和 SENP3 等 SUMO 蛋白酶在前列腺癌组织中高表达，通过去 SUMOylation 修饰多种底物，促进前列腺癌细胞的增殖和转移。
- SUMOylation 修饰对肿瘤发生的影响
- 表观遗传重编程：SUMOylation 修饰在前列腺癌的表观遗传重编程中意义重大，尤其是对 AR 的调控。AR 在多个赖氨酸残基上发生 SUMOylation 修饰，不同的修饰位点和修饰类型会影响 AR 的转录活性、与染色质的相互作用以及靶基因的选择。例如，SUMO1 修饰通常抑制 AR 活性，而 SUMO2/3 修饰在不同细胞系中对 AR 活性的影响不同，在某些细胞系中可增强 AR 转录活性，驱动癌症进展。此外，SUMOylation 修饰还能调节 AR 的共因子，进而影响 AR 介导的基因表达。
- 肿瘤侵袭和转移：SUMOylation 修饰通过调节上皮 - 间质转化（EMT）过程影响前列腺癌的侵袭和转移。UBC9 介导的 Flot1 的 SUMO2/3 修饰促进其核转位，稳定 Snail 蛋白，增强 EMT 和前列腺癌转移；TGF-β 处理可诱导 Snail 的 SUMO1 修饰，促进 EMT；PIAS1 介导的 Vimentin（VIM）的 SUMOylation 修饰增加前列腺癌细胞的侵袭能力。
- 细胞增殖和逃避凋亡：SUMOylation 修饰在调节前列腺癌细胞增殖和逃避凋亡方面发挥重要作用。PTEN 的 SUMO1 修饰可抑制 PI3K/AKT 通路，但同时也会增加其被泛素化降解的敏感性；PIAS1 介导的 AKT 的 SUMO1 修饰增强 AKT 激酶活性，促进细胞增殖；RanBP2 等参与的 p53 的 SUMOylation 修饰抑制其肿瘤抑制功能，促进前列腺癌细胞的增殖和存活。
- 代谢重编程和肿瘤微环境：SUMOylation 修饰参与调节前列腺癌细胞的代谢重编程和肿瘤微环境。HK2 的 SUMOylation 修饰调节其与线粒体外膜的结合，影响糖酵解过程；SUMOylation 修饰还与肿瘤微环境中的炎症反应相关，TBL1 和 TBLR1 的 SUMOylation 修饰可激活 NF-κB 介导的细胞因子基因转录，而 UBC9 在 TAMs 中促进 STAT4 的 SUMOylation 修饰，抑制抗肿瘤免疫。
- 靶向 SUMOylation 修饰的治疗意义：鉴于 SUMOylation 修饰在前列腺癌进展中的关键作用，其有望成为治疗前列腺癌的新靶点。目前已发现多种针对 SUMOylation 修饰途径关键成分的抑制剂，如针对 SAE1/2 的抑制剂 TAK-981，在多种癌症模型中显示出增强治疗效果的潜力；针对 UBC9 的抑制剂 2-D08 在临床前模型中可抑制前列腺癌进展，并增强 TAMs 的抗肿瘤作用；抑制 SENP1 的化合物如雷公藤甲素（Triptolide）和苦瓜素 Ic（Momordin Ic）能抑制前列腺癌细胞的增殖。
研究结论表明，SUMOylation 修饰与去 SUMOylation 修饰之间的平衡对前列腺癌的进展至关重要。SUMOylation 修饰既可以作为致癌驱动因素，也具有潜在的肿瘤抑制作用，这凸显了其在癌症生物学中调控作用的复杂性。目前针对前列腺癌中 SUMOylation 修饰的治疗策略还较为有限，随着对 SUMOylation 修饰在肿瘤发生信号通路中作用的深入理解，有望开发出更精准有效的治疗方法，为前列腺癌患者带来新的希望。未来的研究可以进一步探索 SUMOylation 修饰在肿瘤微环境中的详细作用机制，以及开发更具特异性的 SUMOylation 修饰调节剂，推动前列腺癌治疗领域的发展。
