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为探究 ac4C mRNA 修饰对黑色素瘤患者临床结局的影响，研究人员开发 acRGS，其可预测患者生存及免疫治疗敏感性。
在癌症的研究领域，黑色素瘤一直是个 “狠角色”。它具有很强的异质性和侵袭性，转移能力一流，常常 “跑” 到淋巴结、皮下组织以及肺、脑、肝等远处器官，严重威胁着患者的生命健康。近年来，虽然分子靶向药物和免疫疗法等治疗手段不断涌现，给黑色素瘤患者带来了新希望，比如针对 BRAF
V600突变的晚期黑色素瘤患者，联合 BRAF/MEK 抑制剂能延长患者的中位总生存期（OS）；免疫疗法通过靶向细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）等免疫抑制受体，增强 T 细胞介导的免疫反应，改善患者预后。但这些治疗方法并非完美无缺，耐药性和毒性问题频繁出现，联合治疗时毒性更严重，甚至会导致治疗中断。而且，患者个体之间以及肿瘤内部的耐药机制差异很大，这使得治疗效果大打折扣。因此，寻找新的生物标志物，精准识别对免疫治疗或分子靶向治疗敏感的患者，成为了攻克黑色素瘤的关键。
RNA 修饰在各种生理和病理过程中发挥着重要作用，其中 N4 - 乙酰胞苷（ac4C）修饰近年来备受关注。它能影响 mRNA 的稳定性和翻译，参与细胞增殖、转移、代谢等多个过程，与癌症的发生发展密切相关。然而，ac4C 修饰在黑色素瘤中的作用却鲜为人知。为了填补这一空白，南京医科大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从多个数据库获取黑色素瘤相关的单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据、批量 RNA 测序数据和临床数据，包括来自 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库的黑色素瘤特异性 scRNA - seq 数据、The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库的批量 RNA 测序数据和临床数据等。同时，利用 10 种机器学习算法和 101 种算法组合构建预后模型，并通过多种算法评估免疫细胞浸润情况，以此深入探究 ac4C 修饰在黑色素瘤中的作用机制。
下面来看看具体的研究结果：
- 单细胞水平分析：研究人员对黑色素瘤进行单细胞水平分析，在排除低质量细胞后，对 59,182 个细胞进行研究，鉴定出 23 个不同的细胞亚群，包括黑色素细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。通过分析发现，黑色素细胞、成纤维细胞和内皮细胞的 ac4C 修饰活性较高，而浆细胞 B 和 T 细胞较低。进一步研究表明，ac4C 修饰相关基因（acRG）高表达组的细胞间相互作用更强，且黑色素细胞在其中起着关键作用。
- acRGS 的开发与评估：研究人员通过机器学习算法，从 scRNA - seq 分析中筛选出关键基因，开发出 acRG 相关特征（acRGS）。在多个数据集的验证中，该模型展现出卓越的预测能力，其预测 OS 的性能优于此前的 120 个黑色素瘤相关模型。这意味着 acRGS 在预测黑色素瘤患者的预后方面具有重要价值。
- 免疫细胞浸润和免疫治疗疗效评估：研究人员利用多种方法评估肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润情况。结果显示，低 acRGS 组的 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、B 细胞和巨噬细胞浸润程度更高，免疫检查点基因（ICGs）表达也更高。此外，低 acRGS 组的癌症免疫周期更活跃，对免疫治疗的反应更好。这表明 acRGS 可用于识别对免疫治疗敏感的黑色素瘤患者。
- 多组学分析：研究人员对比两个 acRGS 组的体细胞突变频率和拷贝数变异（CNV），发现低 acRGS 组的肿瘤突变负担（TMB）更高，且 TMB 与 acRGS 评分呈负相关。综合分析 TMB 和 acRGS 评分，发现高 TMB + 低 acRGS 组的患者预后最好，这进一步证实了联合评估这两个指标对预测患者预后的重要性。
- MYO10 的差异分析和功能验证：在众多与 acRGS 评分相关的基因中，MYO10 与 acRGS 评分的相关性最强，因此被选为关键基因进行深入研究。研究发现，MYO10 高表达的黑色素瘤患者 OS 更差。在细胞和动物实验中，下调 MYO10 表达可抑制黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，以及肿瘤的生长。这表明 MYO10 是黑色素瘤治疗的一个潜在重要靶点。
总的来说，研究人员通过全面分析黑色素瘤的批量转录组和 scRNA - seq 数据，开发出具有强大预测能力的 acRGS。这一成果不仅揭示了黑色素瘤异质性与表观遗传学之间的复杂关系，也为改善黑色素瘤患者的临床决策和监测策略提供了新的平台。不过，该研究也存在一些局限性，例如未对黑色素瘤的不同亚型分别进行研究，acRG 列表可能不完整，MYO10 影响黑色素瘤细胞增殖和迁移的具体机制还需进一步探索，acRGS 的预后价值也有待在更大规模和多中心的队列中进行验证 。但尽管如此，这项研究依然为未来黑色素瘤的临床研究和实验室研究奠定了坚实基础，有望推动针对黑色素瘤的精准治疗发展，为众多患者带来新的希望。
