综述：探秘 VEGF 家族：神经系统中的多面 “英雄”

为探究 VEGF 家族在神经系统中的作用，研究人员开展相关研究，发现其影响神经元多项功能，意义重大。

　　在人体这个神奇的 “小宇宙” 里，神经系统无疑是最神秘且至关重要的存在之一。神经元作为神经系统的基本 “小卫士”，它们的正常发育和功能维持对我们的认知、情感、运动等方方面面都有着举足轻重的作用。而血管，就像是为神经元输送 “粮草” 的 “补给线”，源源不断地为神经元提供维持生命活动所必需的营养物质和氧气。

一直以来，人们都知道血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）家族在血管生成和淋巴管生成方面发挥着关键作用，就像为血管 “打地基” 和 “建框架” 的工程师。然而，随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，VEGF 家族在神经系统中也有着不可忽视的作用，这一领域的研究还存在诸多未解之谜。例如，VEGF 家族成员究竟是如何具体影响神经元的发育、功能和结构的？它们在神经系统疾病的发生和发展过程中扮演着怎样的角色？这些问题就像一团团迷雾，笼罩在神经科学研究的道路上。为了拨开这团迷雾，海德堡大学（University of Heidelberg）和马尔堡大学（University of Marburg）的研究人员 Bahar Aksan 和 Daniela Mauceri 开展了深入的研究，相关成果发表在《Journal of Biomedical Science》上。

研究人员主要通过细胞实验、动物模型实验等方法开展研究。在细胞实验中，观察 VEGF 家族成员对不同神经元细胞系的影响；在动物模型实验方面，利用小鼠等动物构建多种疾病模型，如神经损伤、神经退行性疾病模型等，以此来探究 VEGF 家族在体内神经系统中的作用机制。

VEGF 家族的结构、表达及信号传导

VEGF 家族是 VEGF / 血小板衍生生长因子（PDGF）超家族的一部分，由分泌性糖蛋白组成。在哺乳动物中，它包括 VEGFA、胎盘生长因子（PlGF）、VEGFB、VEGFC 和 VEGFD。这些成员通过可变剪接、蛋白质糖基化和蛋白水解加工等过程，产生具有不同生化特性和受体结合亲和力的异构体。VEGF 家族成员主要通过与 VEGF 受体（VEGFR）相互作用来传递信号，VEGFR 是受体酪氨酸激酶，包括 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3。此外，VEGF 还可以与细胞外基质（ECM）成分、神经纤毛蛋白 - 1（NRP-1）和神经纤毛蛋白 - 2（NRP-2）共受体以及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）相互作用，共同调节下游信号通路。

VEGF 家族在神经元中的多样功能

1. 神经发生和神经元迁移：神经元的产生和迁移是神经系统发育的关键过程。研究发现，VEGFA 对成年啮齿动物的神经发生至关重要，在运动、学习、抗抑郁药物作用、电惊厥发作和环境富集等诱导的神经发生过程中都有它的身影，它还能促进脑损伤或缺血后的恢复。VEGFB 也能促进神经发生，但其机制与 VEGFA 不同，是通过 VEGFR1 和 NRP-1 介导的。VEGFC 同样可以促进发育和成年神经发生，主要通过 VEGFR3 激活细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）和 Akt 通路来实现。VEGFD 则与成年海马神经发生以及小鼠的空间学习和记忆改善有关，还能诱导人类胚胎干细胞分化为多巴胺能神经元。在神经元迁移方面，VEGFA 在胚胎和出生后发育阶段都起着引导神经元迁移的作用，通过与不同的受体和共受体相互作用，激活特定的信号通路来实现这一功能。
2. 突触功能：VEGF 家族在突触功能的调节中也发挥着重要作用。VEGFA 对突触的兴奋性、传递和可塑性有着复杂的影响，它可以增强突触强度和可塑性，促进长时程增强（LTP），进而调节海马依赖性记忆，但在某些情况下也会抑制突触传递。其作用机制涉及对离子通道的调节，如电压门控 Na⁺通道（L-VACC）、延迟整流 K⁺通道和高电压激活 Ca²⁺通道等，通过 VEGFR2 增加细胞内 Ca²⁺水平，还会引起突触结构的变化。VEGFD 对维持树突形态和网络活动至关重要，缺失 VEGFD 会导致树突简化，影响海马依赖性空间和情境恐惧记忆的形成。虽然对其他 VEGF 家族成员在突触功能中的作用了解较少，但研究发现 VEGFB 可以恢复轴突切断后运动神经元的放电和突触输入改变，VEGFC 的过表达会影响抑制性和中间神经元的活动。
3. 神经元形态：神经元的形态对于其功能的发挥至关重要。在轴突生长和导向方面，VEGFA 是研究最多的家族成员，它可以促进轴突生长、导向和神经元突起（神经突）的生长，通过调节 Rho/Rho 相关蛋白激酶（ROK）信号通路、肌动蛋白调节蛋白 cofilin 的磷酸化以及 MAPK 和 PI3K/Akt 信号通路来实现。此外，VEGFA 还在轴突分支中发挥作用。其他家族成员如 VEGFB 和 PlGF 在特定条件下也对轴突有影响，而 VEGFC 和 VEGFD 对轴突结构的影响较小。在树突和突触方面，VEGFA 在树突分支和棘突形态发生中起着重要作用，在发育阶段促进树突生长和棘突形成，但对成熟树突的维持似乎不是必需的。VEGFC 对树突分支和棘突形态发生的影响尚在探索中，有研究表明它可能促进树突重塑和增强神经元在应激下的生存能力。VEGFD 主要参与成熟神经元树突的维持和稳定，对树突结构的保护作用在多种神经系统疾病中都有体现。

神经保护和治疗前景

VEGF 家族成员在神经保护方面展现出了巨大的潜力。VEGFA 在癫痫、脑缺血、脑损伤、周围神经损伤和神经退行性疾病等动物模型中都表现出神经保护和神经再生的作用，其机制涉及 PI3K/Akt 和 MAPK 通路、电压门控钾通道 Kv1.2 的磷酸化以及减少缺血诱导的 Ca²⁺内流等。PlGF 在神经保护中的作用较为复杂，具有争议性，在不同的实验模型中表现出不同的效果。VEGFB 作为一种强大的神经保护因子，对多种神经元细胞类型都有保护作用，在脑缺血、神经退行性疾病、运动障碍疾病等病理条件下都能发挥神经保护作用，其作用机制与神经元 VEGFR1 介导的信号通路有关，激活 ERK1/2 和 Akt 信号通路，上调抗氧化和抗凋亡机制。VEGFC 在帕金森病（PD）和中风模型中具有神经保护作用，通过促进多巴胺能神经元的存活和增加淋巴引流来实现。VEGFD 在病理条件下对神经元完整性的保护作用主要与谷氨酸过载和兴奋性毒性相关，它可以保护视网膜神经节细胞（RGC）和运动皮层神经元免受损伤。

尽管 VEGF 家族在神经保护方面有很多有前景的研究结果，但要将其应用于临床治疗，还面临一些挑战。例如，需要进一步明确不同 VEGF 家族成员在不同疾病中的具体作用机制，解决一些相互矛盾的研究结果，开发更精准的靶向递送方法，以减少脱靶效应。

综上所述，该研究深入探讨了 VEGF 家族在神经系统中的多种功能，揭示了其在神经发生、神经元迁移、突触功能、神经元形态以及神经保护等方面的重要作用。这不仅为我们理解神经系统的发育和功能提供了新的视角，也为神经系统疾病的治疗提供了潜在的靶点和方向。未来，随着研究的进一步深入，有望开发出基于 VEGF 家族的更有效的神经系统疾病治疗策略，为广大患者带来新的希望。