GABA 与 GLP-1 受体激动剂联合治疗：为 Wolfram 综合征糖尿病带来新希望

研究人员为探究 GABA 与利拉鲁肽联合治疗对 Wolfram 综合征（WS）糖尿病的作用，发现联合治疗效果显著，为 WS 治疗提供新思路。

　　Wolfram 综合征（WS）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，由 WFS1 基因突变引发。患上这种疾病的患者，不仅要面对糖尿病、视神经萎缩等多种严重病症的折磨，而且他们的平均寿命也仅有 30 - 40 岁，生活质量和生命健康都受到了极大的威胁。目前，针对 WS 仍然没有获批的特效治疗方法，这无疑成为了医学领域亟待攻克的难题。

在这样的困境下，科研人员一直在努力寻找新的治疗方向。此前的研究发现，像胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP1-RA）这类糖尿病药物，似乎能延缓 WS 相关糖尿病和神经退行性变的进程，改善患者的状况。而 γ- 氨基丁酸（GABA）在胰腺胰岛功能和血糖调节方面也有着关键作用。不过，GABA 在 WS 糖尿病的病理生理过程中究竟扮演着怎样的角色，还从未有人深入探究过。基于此，来自爱沙尼亚塔尔图大学（University of Tartu）的研究人员 Toomas Jagom?e、Sandra Velling 等人开展了一项意义重大的研究，旨在探索 GABA 联合利拉鲁肽（一种 GLP1-RA）治疗能否增强对 WS 相关糖尿病的疗效，相关研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。

为了深入研究，研究人员采用了一系列关键技术方法。在动物实验方面，选用 5 月龄的葡萄糖不耐受 WS 大鼠及其野生型同窝大鼠，将其分为多个处理组，分别给予生理盐水、GABA、利拉鲁肽以及 GABA 和利拉鲁肽联合处理。在实验过程中，通过腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）密切监测大鼠的糖尿病表型变化，并利用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测相关激素水平。实验结束后，对大鼠进行组织取材，运用免疫组织化学染色技术，来观察胰岛的形态、细胞分布和健康状况。

研究结果主要有以下几个方面：

• GABA 和利拉鲁肽联合治疗稳定逆转糖尿病表型：研究人员先对大鼠进行 “适应” IPGTT，以排除焦虑对血糖的影响。结果发现，WS 大鼠在接受一周生理盐水处理后，IPGTT 结果有所改善。在后续治疗中，5 月龄的 WS 大鼠在接受生理盐水或 GABA 单独治疗后，葡萄糖耐量逐渐恶化；利拉鲁肽单药治疗能延迟疾病进展；而 GABA 和利拉鲁肽联合治疗则显著改善了葡萄糖耐量，治疗 2 个月和 4 个月后，WS 大鼠的葡萄糖耐量与生理盐水处理的野生型大鼠相比，已无明显差异，且胰岛素和 C 肽分泌也显著增加。
• GABA 和利拉鲁肽联合治疗有效减轻胰岛病理特征：对大鼠胰腺进行宏观和微观分析发现，WS 大鼠中只有接受利拉鲁肽治疗的个体，胰腺质量和体积有轻微增加。所有 WS 大鼠治疗组的胰岛质量、体积和平均大小均显著减小。在胰岛形态方面，野生型大鼠的胰岛呈现典型的组织结构，而生理盐水处理的 WS 大鼠胰岛形状不规则，细胞分布紊乱。利拉鲁肽或 GABA 与利拉鲁肽联合治疗能够完全恢复 WS 大鼠胰岛的圆形形态。在细胞组成上，WS 大鼠的 β 细胞密度显著降低，δ 细胞密度显著升高，联合治疗则使 β 细胞密度显著增加，δ 细胞密度降低，各内分泌细胞的质量和比例也恢复到与野生型大鼠相似的水平。
• GABA 和利拉鲁肽联合治疗恢复 β 细胞中 GAD65/67 免疫反应性：由于 GAD65/67 是负责 GABA 合成的酶，其表达水平可作为 β 细胞健康的标志。研究发现，生理盐水和 GABA 处理的 WS 大鼠中，GAD65/67?β 细胞的比例显著降低；而利拉鲁肽单药治疗或联合 GABA 治疗，则能恢复 β 细胞中 GAD65/67 的免疫反应性。

综合研究结果和讨论部分，此次研究意义重大。研究表明，GABA 单药治疗对 WS 大鼠的糖尿病表型没有显著影响，利拉鲁肽单药治疗可有效延缓糖尿病进展，而 GABA 和利拉鲁肽联合治疗不仅能够逆转糖尿病表型，还能显著增强葡萄糖稳态、胰岛素和 C 肽分泌，增加 β 细胞质量，恢复胰岛朗格汉斯岛的结构，使胰岛细胞比例正常化，并增加 GAD65/67 免疫反应性 β 细胞，这一系列结果都表明联合治疗能够改善 β 细胞的健康和功能。这一发现为 WS 的治疗提供了全新的方向，有力地支持了将 GABA 和 GLP1-RA 联合治疗方案推向临床试验的评估阶段，有望为 WS 患者带来新的希望。