TSH 刺激的肝细胞外泌体通过 TGF-β1/ATGL 轴调控脂肪甘油三酯积累,揭示亚临床甲减与肥胖关联新机制

【字体: 时间:2025年03月07日 来源:Lipids in Health and Disease 3.9

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  为探究 TSH 刺激的肝细胞外泌体(exosomesTSH)对脂肪脂质代谢的影响,研究发现其经 TGF-β1/ATGL 轴促脂肪细胞甘油三酯积累,为相关疾病治疗提供新靶点。

  在健康与疾病的奇妙交织中,代谢问题始终是医学研究的热点。亚临床甲减(SCH),这个看似不那么起眼的病症,正悄然与肥胖等代谢紊乱问题紧密相连。促甲状腺激素(TSH)水平升高作为 SCH 的显著特征,不仅影响甲状腺功能,还与肥胖和脂质代谢异常有着千丝万缕的联系。肝脏作为重要的代谢器官,被认为是 TSH 影响全身脂质平衡的关键环节,然而 TSH 如何通过肝脏介导的途径调节外周器官的脂质代谢,依旧迷雾重重。肝脏与脂肪组织之间的交流在维持脂质稳态中至关重要,外泌体作为细胞间通讯的重要 “信使”,在这一过程中发挥着关键作用,但 TSH 刺激的肝细胞外泌体(exosomesTSH)对脂肪细胞脂质代谢的影响机制尚不明确。为了揭开这些神秘的面纱,来自山东第一医科大学附属山东省立医院、青岛大学附属青岛中医医院等多家机构的研究人员展开了深入研究。相关研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》上,为理解肥胖相关代谢变化和治疗 TSH 相关脂质代谢紊乱带来了新的曙光。
研究人员主要运用了动物实验、细胞实验以及多种检测分析技术。在动物实验中,选用了特定基因敲除小鼠和野生型小鼠,对其进行不同饮食喂养并给予 exosomesTSH处理;细胞实验方面,分离培养了前脂肪细胞、HepG2 细胞和 3T3-L1 细胞等,并进行相应处理;同时运用了油红 O 染色、定量分析、qPCR、WB 等技术检测相关指标 。

研究结果如下:

  • exosomesTSH促进脂肪细胞脂质积累:研究人员通过对 3T3-L1 脂肪细胞进行处理,用 exosomesTSH和非刺激 HepG2 细胞来源的外泌体(exosomescon)分别处理 3T3-L1 脂肪细胞,经油红 O 染色和定量分析发现,exosomesTSH处理组的脂肪细胞中脂滴形成、甘油三酯(TG)含量和游离脂肪酸(FFA)水平显著增加,而甘油释放减少,这表明 exosomesTSH可增强脂质积累并抑制脂肪分解。进一步通过敲低 HepG2 细胞中 TSH 受体(TSHR),收集敲低后的外泌体(exosomessi-Tshr)处理 3T3-L1 脂肪细胞,结果显示 exosomessi-Tshr无法促进甘油三酯积累,由此证明肝细胞中 TSH/TSHR 通路的激活对于分泌促进脂肪细胞脂质积累的外泌体至关重要。
  • exosomesTSH在体内促进体重增加和脂肪组织扩张:给正常饮食和高脂饮食(HFD)的小鼠注射 exosomesTSH,结果发现,与对照组相比,exosomesTSH处理组小鼠体重显著增加,腹股沟白色脂肪组织(iWAT)和附睾白色脂肪组织(eWAT)明显增大,H&E 染色显示脂肪细胞肥大。代谢笼研究表明,exosomesTSH处理组小鼠能量消耗和活动水平改变,血清甘油三酯和胆固醇水平升高,葡萄糖代谢受损,这说明 exosomesTSH可促进肥胖和代谢紊乱,且与饮食组成无关。
  • exosomesTSH调节脂肪细胞中关键分子表达:研究人员检测了经 exosomesTSH处理的 3T3-L1 脂肪细胞中关键脂质代谢调节因子的表达,发现脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)表达显著下调,而转化生长因子 -β1(TGF-β1)表达显著上调。在 TGF-β1敲低的 3T3-L1 脂肪细胞中,exosomesTSH无法诱导显著的甘油三酯积累;而在 ATGL 过表达的脂肪细胞中,exosomesTSH处理后仍能观察到甘油三酯积累,这表明 exosomesTSH主要通过上调 TGF-β1促进脂肪细胞甘油三酯积累。在体内实验中,利用脂肪细胞特异性 TGF-β1敲除小鼠(TGF-β1-CKO)进行验证,结果显示 TGF-β1-CKO 小鼠对 exosomesTSH诱导的体重增加和脂肪组织扩张具有抗性,进一步证实了 TGF-β1在 exosomesTSH介导的脂肪积累中的关键作用。
  • miR-139-5p 对 TGF-β1表达的调节作用:通过生物信息学分析,研究人员发现 miR-139-5p 可能是 TGF-β1表达的调节因子。双荧光素酶报告实验证实 TGF-β1是 miR-139-5p 的直接靶点。在 3T3-L1 脂肪细胞中过表达 miR-139-5p 可减轻 exosomesTSH诱导的甘油三酯积累,而抑制 miR-139-5p 则会加剧脂质积累,这表明 miR-139-5p 通过调节 TGF-β1影响甘油三酯积累。

综合来看,本研究揭示了一种全新的机制,即 TSH 刺激的外泌体通过调节 TGF-β1/ATGL 轴促进脂肪细胞脂质积累,将 TSH 水平升高与脂肪细胞脂质储存和代谢失衡联系起来。这一发现不仅强调了 TGF-β1/ATGL 轴在亚临床甲减中肝脏与脂肪组织通讯的关键作用,为理解 TSH 在脂质代谢中的广泛作用提供了新视角,还为治疗与 SCH 相关的代谢功能障碍提供了潜在的治疗靶点,具有重要的理论意义和临床应用价值。不过,研究也存在一定局限性,如研究模型与人体生理的差异、未充分考虑性别差异、饮食控制不够精准以及对棕色脂肪组织(BAT)代谢和外泌体影响脂肪细胞分化机制的研究不足等,为后续研究指明了方向 。

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