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为探究 TFE3 重排肾癌（TFE3 rRCC）脂质代谢特征及机制，研究发现 TFE3 融合蛋白促其进展，LAMP2A 或成新靶点。
在肾癌的神秘世界里，有一种特殊类型的肾癌 ——TFE3 重排肾癌（TFE3 rRCC），它像一个隐藏在黑暗中的 “特殊战士”，有着独特的生物学行为和代谢特征。普通肾癌大家或许有所耳闻，可 TFE3 rRCC 却十分神秘。它高表达 TFE3 融合蛋白，这种融合蛋白在细胞代谢过程中究竟扮演什么角色呢？此前，虽然 TFE3 rRCC 的葡萄糖代谢和线粒体氧化呼吸特征已被研究，但脂质代谢及其潜在机制却一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，来自南京医科大学附属儿童医院、南京大学医学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上，为我们了解 TFE3 rRCC 提供了重要线索。
研究人员开展了一系列实验。在实验材料准备上，他们从南京鼓楼医院收集了 30 例 TFE3 rRCC 石蜡包埋组织样本以及 13 例匹配的正常肾脏组织样本，还收集了 ccRCC 患者的样本作为对照。同时，使用了多种细胞系，如 HK-2、HEK-293T、786-O、UOK120 和 UOK109 等。在技术方法上，主要采用了多种检测手段：利用荧光显微镜、流式细胞术检测脂质滴（LDs）；运用 GPO-PAP 法和油红 O 染色定量甘油三酯（TAG）水平；借助生物信息学分析挖掘数据，数据来源于 GEO 和 iProX 数据库；通过 CCK8 检测、EdU 染色、Transwell 实验等探究细胞的增殖、迁移和侵袭能力；采用蛋白质免疫印迹（Western blotting）、免疫组化（IHC）、实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）等技术研究相关蛋白和基因的表达及调控机制 。
研究结果如下：
- TFE3 rRCC 中 LDs 积累水平降低：研究人员用 BODIPY 493/503 对不同细胞系染色后发现，UOK109 和 UOK120 细胞中 LDs 的积累显著低于 HK-2 和 786-O 细胞。免疫荧光、流式细胞术等检测也进一步证实了这一点，并且 TFE3 rRCC 组织中相关蛋白 PLIN1 和 PLIN2 的表达也明显下调。
- TFE3 融合蛋白影响 LDs 积累及肿瘤细胞行为：敲低 TFE3 后，UOK109 和 UOK120 细胞中 LDs 积累增加，而在 786-O 细胞中过表达 TFE3 则导致 LDs 积累减少。功能实验表明，TFE3 融合蛋白对肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭能力有显著影响，说明其与 TFE3 rRCC 的侵袭性密切相关。
- TFE3 融合蛋白调控自噬 - 溶酶体降解途径：通过分析转录组数据集，研究发现 TFE3 融合蛋白过表达会影响与自噬和溶酶体生物发生相关的基因。敲低 TFE3 后，相关基因表达改变，并且自噬通量受到抑制，证明 TFE3 融合蛋白在调节该途径中起关键作用。
- TFE3 融合蛋白抑制内质网（ER）中 LDs 的生物合成：ER 是 LDs 生物合成的场所，TFE3 rRCC 中 DGAT1 和 DGAT2 表达较低。敲低 TFE3 或使用自噬抑制剂后，DGAT1 和 DGAT2 表达上调，表明 TFE3 融合蛋白可能通过激活自噬 - 溶酶体途径促进这两种蛋白的降解，从而抑制 LDs 合成。
- TFE3 融合蛋白促进细胞质 LDs 通过自噬 - 溶酶体途径降解：敲低 TFE3 后，UOK109 和 UOK120 细胞中溶酶体数量和酸化水平下降，抑制自噬 - 溶酶体途径则会增加 LDs 积累。此外，TFE3 rRCC 中 LAL 表达较高，抑制其活性也会使 LDs 积累增加，说明 TFE3 融合蛋白可促进细胞质 LDs 通过该途径降解。
- TFE3 融合蛋白通过增强 CMA 途径促进 LDs 降解：TFE3 融合蛋白可上调 LAMP2A 的表达，增强 CMA 途径。敲低 LAMP2A 会抑制 LDs 降解和线粒体对长链脂肪酸（FAs）的氧化，表明 TFE3 融合蛋白通过增强 CMA 促进 LDs 降解，为肿瘤进展提供能量。
- LAMP2A 促进 LDs 降解和 TFE3 rRCC 进展：IHC 分析显示，TFE3 rRCC 中 LAMP2A 表达高于 ccRCC，高表达 LAMP2A 的患者预后较差。敲低 LAMP2A 会抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，说明其在 TFE3 rRCC 进展中起重要作用。
研究结论表明，TFE3 rRCC 中 LDs 积累水平较低，TFE3 融合蛋白通过增强自噬介导的 LDs 降解促进肿瘤进展。一方面，它抑制 ER 中 LDs 的生物合成，另一方面，通过上调 LAMP2A 增强 CMA 途径，促进细胞质 LDs 降解和线粒体长链 FAs 氧化。LAMP2A 高表达促进 TFE3 rRCC 增殖，有望成为潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
不过，该研究也存在一定局限性，缺乏动物实验，无法完全模拟体内生理和病理反应。但这项研究依然意义重大，它揭示了 TFE3 融合蛋白在 TFE3 rRCC 脂质代谢中的生物学功能，为深入理解 TFE3 rRCC 的发病机制提供了新视角，也为其诊断和治疗提供了理论依据，指引着科研人员未来进一步探索和研究。
