Nature Cancer：PARP抑制剂如何杀死乳腺癌细胞

马萨诸塞大学医学院Sharon Cantor博士和Jenna M. Whalen博士领导的一项新研究为抗癌药物如何攻击和摧毁肿瘤细胞的方式提出了新的解释。

　　

缺乏BRCA1和BRCA2基因的肿瘤对PARP抑制剂等抗癌疗法的敏感性较高。然而，一旦出现耐药性，治疗就会变得很复杂。

马萨诸塞大学医学院Sharon Cantor博士和Jenna M. Whalen博士领导的一项研究为抗癌药物如何攻击和摧毁肿瘤细胞的方式提出了新的解释。

这项研究揭示了一个小的DNA切刻如何扩展成一个大的单链DNA缺口，进而杀死BRCA突变的癌细胞，包括耐药性乳腺癌细胞。这些发现确定了癌症中一个新的“弱点”，有望成为未来治疗的靶点。

这项研究成果发表在《Nature Cancer》杂志上。

BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，在DNA修复中发挥关键作用，它们的突变会显著增加患癌风险。然而，这些癌症对PARP抑制剂（PARPi）等抗癌药物相当敏感。当治疗成功时，这些抗癌药物会引发足够的DNA损伤，导致癌细胞死亡。

然而，这些药物可能诱发一系列不同的损伤，因此很难确定细胞死亡的确切原因。此外，PARPi耐药性也确实存在，这使得治疗变得复杂，并导致癌症复发。

“传统观点认为，PARPi造成的单链DNA断裂最终会生成DNA双链断裂，这正是BRCA突变癌细胞死亡的原因，”Cantor博士说，他是马萨诸塞大学医学院的肿瘤学讲席教授。

“然而，文献中并没有太多实验证实这一观点。于是我们决定回到起点，利用基因组工程技术来看看这些细胞是如何处理DNA的单链切刻的。”

利用CRISPR技术，研究人员在几种乳腺癌细胞系中引入了小的单链断裂，包括带有BRCA1和BRCA2突变的细胞及BRCA功能正常的细胞。他们发现，BRCA1或BRCA2缺陷的细胞对切刻特别敏感。

他们还发现，乳腺癌细胞如果失去了53BP1–Shieldin复合体成分，就会对PARP抑制剂等化疗药物产生耐药性。然而，恢复乳腺癌细胞的双链DNA修复功能并不能挽救这些细胞免于死亡，表明这些修复功能对乳腺癌细胞的存活并不重要。相反，这些细胞对单链切刻变得更加敏感，切刻不断积累并形成大缺口。

“我们的研究结果表明，正是切刻被过度切割成广泛的单链区域才导致这种细胞毒性，”Whalen谈道。“这突显了一种独特的细胞毒性机制，即过度切除，而不是同源重组修复失败，导致BRCA缺陷细胞容易出现切刻诱导的损伤。”

这些发现表明，PARPi可能通过在BRCA1和BRCA2癌细胞中产生切刻来发挥作用，利用它们无法有效处理这些损伤的弱点。对于已产生PARPi耐药性的癌症，诱导切刻的治疗方法为绕过耐药性提供了一种有潜力的机制。

“重要的是，我们的发现为治疗对PARPi耐药的细胞指明了方向：若要杀死这些细胞，可以通过电离辐射等方式诱导切刻，”Cantor博士说。“通过这种方式靶向切刻，治疗方法可以有效利用这些耐药癌细胞持续存在的弱点。”