Nature子刊：一种新的算法揭示了“无序”蛋白质

来自生物医学科学研究中心“亚历山大·弗莱明”和剑桥大学错误折叠疾病中心的研究人员已经找到了一种方法来预测蛋白质组中一个重要部分的结构，这个部分以前被认为是“黑暗的”，难以研究

　　

内在无序蛋白（IDPs）不会形成稳定的二级或三级结构，并且会迅速改变其构象，这使得结构预测尤其具有挑战性。尽管这些蛋白质表现出混乱且“无序”的结构，但它们仍然执行着重要的功能。

内在无序蛋白约占人类蛋白质组的30%，在转录、翻译和信号传导中发挥着重要的功能作用。许多与神经性疾病（包括肌萎缩侧索硬化症，ALS）相关的突变都位于内在无序蛋白区域（IDRs）。

强大的机器学习算法，包括AlphaFold和RoseTTAFold，无法为这些“无序”和“混乱”的蛋白质区域提供真实的整体表示。这是因为它们没有在这些数据上进行训练，而且这些蛋白质表现出固有的动态行为，呈现出一系列构象而不是单一稳定的构象。

现在，来自BSRC Fleming和剑桥大学错误折叠疾病中心的一个研究团队找到了一种有效的方法，可以预测之前被认为难以观察且臭名昭著的“黑暗”区域的大量人类蛋白质的结构。

该团队开发并使用了一种名为“AlphaFold-Metainference”的算法，该算法是在可用的蛋白质结构数据库数据以及分子动力学模拟数据上进行训练的。该研究的发现最近发表在《自然·通讯》上。

“AlphaFold通过提供准确的蛋白质结构预测改变了结构生物学的面貌。我们现在展示了如何将这些预测扩展到内在无序蛋白，它们约占人类蛋白质组的三分之一，并且与几乎所有主要疾病有关。”剑桥大学错误折叠疾病中心的生物物理学教授米凯莱·文德鲁斯科洛说。

“我们惊讶地发现，尽管AlphaFold不能准确预测内在无序蛋白的三维结构，但它可以相当准确地预测氨基酸之间的距离。然后我们将这些信息纳入分子动力学模拟中，使我们能够准确预测这些无序蛋白所采用的三维结构及其运动。”该研究的第一作者、生物医学科学研究中心“亚历山大·弗莱明”（BSRC Fleming）创新研究所和乔治奥斯·斯克雷塔斯博士实验室的高级博士后研究员法伊东·布罗扎基斯博士解释说。

该算法在包含无序和非无序区域的蛋白质上进行了测试，包括与ALS相关的TDP-43、与马查多-约瑟夫病相关的ataxin-3以及与克雅氏病相关的朊蛋白。

“我们在总共11种内在无序蛋白和6种部分无序蛋白上测试了该算法，但我们特别关注与严重疾病相关的蛋白质。在所有情况下，该算法的准确性都超过了AlphaFold。事实上，在80%的情况下，其准确性与分子动力学模拟相匹配或超过。这证明了该算法在内在无序蛋白结构表征方面的优势。”布罗扎基斯博士解释说。

科学家们现在有了更快、更准确的方法来确定无序蛋白的结构，特别是在缺乏实验数据的情况下。“在未来，我们可以利用这些信息来发现能够与这些蛋白质强烈相互作用并改变其动态的药物分子。这可以防止它们错误折叠成有毒形式，例如在许多神经退行性疾病中观察到的淀粉样纤维。”布罗扎基斯说。

下一步是将该算法应用于其他生物分子，如DNA和RNA。