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为探究 CALR 突变骨髓增殖性肿瘤（MPN），研究人员对 42 例患者测序，发现相关突变及意义，助力精准诊疗。
《CALR—mutant myeloproliferative neoplasms: insights from nextgeneration sequencing》这篇论文发表在《Journal of Applied Genetics》上，为骨髓增殖性肿瘤（MPN）的研究带来了新的突破。在血液疾病的世界里，MPN 就像一群调皮的 “捣乱分子”。MPN 是一类骨髓中成熟血细胞过度生成的血液疾病，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）等 。医生诊断这类疾病时，除了观察临床症状、分析骨髓活检结果，还得依靠检测 JAK2、CALR 和 MPL 基因中的 “驱动突变”。这些驱动突变不仅对诊断至关重要，还和预后、治疗密切相关。比如，约 95 - 98% 的 PV 患者和约 50 - 60% 的 ET 和原发性骨髓纤维化（PMF）患者带有 JAK2
V617F突变；大约 20 - 25% 的 ET 病例和 35% 的 PMF 病例存在 CALR 突变 。但随着研究深入，人们发现，驱动突变并非 MPN 患者体内的唯一突变。过去十年，基因诊断技术飞速发展，新一代测序（NGS）广泛应用，越来越多与 MPN 相关的额外基因异常被发现。不过，这些附加突变在 MPN 中的具体作用还不明确，为了进一步了解，来自波兰弗罗茨瓦夫医科大学（Wroclaw Medical University）的 Aleksandra Mroczkowska?B?karciak 等人开展了相关研究。
研究人员采用了基因 panel 测序技术对 42 例 CALR 突变的 MPN 患者（28 例 ET 和 14 例 MF）进行回顾性研究。他们从患者外周血中获取 DNA，利用商业试剂盒对 40 个基因（17 个完整基因和 23 个热点基因）进行靶向新一代测序。之后，运用生物信息学工具和基因数据库对测序结果进行分析。
研究结果如下：
- 患者基本情况及突变类型：42 例患者的中位诊断年龄为 58 岁，男性占 47.6%。ET 患者中，54% 为 CALR 52-bp 缺失（type-1 突变），46% 为 5-bp 插入（type-2 突变）；MF 患者中，93% 为 type-1 突变 。
- 附加突变情况：48% 的患者检测到附加突变，最常突变的基因是 ASXL1、TET2 和 DNMT3A，这些基因大多与表观遗传调控机制有关。14 名患者有两个或更多附加突变（33%），10 名患者携带定义为高分子风险突变（HRM）的基因（如 ASXL1、SRSF2 等）突变。
- CALR 突变负担相关分析：将患者分为两组，第一组在初始诊断或细胞减灭治疗前进行 NGS 检测（n = 31），第二组在后期基因诊断时检测（n = 11）。第一组中，诊断年龄与 CALR 等位基因负担呈中度相关，脾肿大患者的等位基因负担更高。高 CALR 突变负担与白细胞计数正相关，与血红蛋白水平和血小板计数呈负相关。疾病转化患者和早期死亡患者的 CALR 突变负担显著更高。第二组患者均为 ET 患者，CALR 突变负担与疾病转化无显著关联，可能与检测时间较晚有关。
研究结论和讨论部分指出，NGS 检测对 MPN 的诊断和预后评估意义重大，它能同时检测多个基因的突变并量化突变负担，为临床决策提供关键信息。CALR 突变的不同类型在 ET 和 MF 患者中的分布与以往研究相似，且 CALR 突变负担与疾病进展和不良预后有关。不过，由于研究样本量较小，无法确定附加突变是否影响疾病向 MF 或急性髓系白血病（AML）转化。此外，研究还存在一些局限性，如两组患者疾病类型不同、NGS 检测时间不一致等。未来需要更大样本量的研究，分别评估 ET 和 PMF 中 CALR 突变和附加突变的作用。总体而言，这项研究让我们对 CALR 突变的 MPN 有了更深入的了解，为后续精准治疗和改善患者预后奠定了基础。
