新型化合物 GS-1：对抗疱疹病毒的新希望

为解决 HSV 和 VZV 感染治疗难题，研究人员研究 GS-1，发现其对病毒有抑制作用，有望成新疗法。

　　在病毒感染的 “战场” 上，水痘 - 带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus，VZV）和单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）是两位 “难缠的对手”，给全球健康带来了沉重负担。VZV 初次感染会引发水痘，再次激活则导致带状疱疹（shingles） 。虽然水痘通过疫苗接种得到了较好控制，但带状疱疹因其严重影响和全球发病率的上升，仍是一大难题，它会在皮肤上出现瘙痒、疼痛的水疱性病变，对患者生活质量产生极大影响，还可能引发严重疾病和并发症。HSV 感染会引起口腔疱疹（冷疮）和生殖器疱疹，症状会周期性复发，让患者饱受折磨。据统计，HSV 和 VZV 感染了全球超过 66% 的人口，每年影响着数十亿人。

目前，治疗这些病毒感染的有效药物寥寥无几，且大多存在副作用。现有的治疗药物主要是阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦等核苷类似物，它们通过靶向病毒复制来发挥作用，但面临诸多局限。例如，带状疱疹的治疗必须在症状出现后 3 天内开始，否则效果不佳，而且在免疫功能低下的患者中，耐药性的产生也成为一大挑战。此外，带状疱疹疫苗的使用受到可用性、可及性、认知度和成本等因素的限制，而 HSV 目前尚无疫苗。

在这样的困境下，为了寻找更有效的治疗方法，来自多个机构的研究人员（E.A. Monson、M.G. Lloyd 等）开展了关于新型化合物 GS-1（一种由十一碳烯酸与 L - 精氨酸复合而成的制剂）的研究。该研究成果发表在《Antiviral Research》上，为对抗这些病毒带来了新的希望。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞培养方面，使用多种细胞系（如人包皮成纤维细胞（HFFs）、视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）等）并提供相应培养条件。通过 MTT 检测评估细胞活力，利用体外病毒感染实验研究病毒感染情况，借助核酸提取和实时定量 PCR 技术检测病毒 RNA 水平，还采用空斑实验测定病毒滴度，以及运用负染色透射电子显微镜（TEM）观察病毒形态等。

研究结果如下：

1. GS-1 对 VZV 具有强大的体外抗病毒活性：研究人员用表达荧光素酶的 VZV 感染 ARPE-19 和 HFF 细胞，并使用不同浓度的 GS-1 进行处理，以西多福韦作为阳性对照。结果显示，西多福韦在两种细胞中对 VZV 有效，GS-1 同样有效，其在 ARPE-19 和 HFF 细胞中的 EC₅₀值分别为 26.19μg/mL 和 61.53μg/mL，且在较高浓度下虽有一定毒性，但在较低浓度时具有抗病毒活性。
2. GS-1 对 HSV-1 的复制有中等疗效：利用 HSV-1 的细胞培养模型，在 MRC-5 细胞和原代永生化星形胶质细胞中进行实验。结果表明，GS-1 在高达 500μg/mL 的浓度下对两种细胞均无细胞毒性。在感染 HSV-1 后不同时间点检测，GS-1 能显著抑制病毒转录，且在星形胶质细胞培养上清液的空斑实验中，GS-1 以剂量依赖的方式减少了感染性 HSV1 病毒粒子，但抑制效果不如阳性对照西多福韦。
3. GS-1 抑制 HSV-1 进入细胞：通过时间添加实验，研究人员分别将 HSV-1 病毒粒子与 GS-1 或西多福韦预孵育、细胞预处理后感染病毒、感染病毒后再添加药物这三种方式处理细胞。结果发现，西多福韦未抑制 HSV-1 进入细胞，而 GS-1 处理的所有组中，HSV-1 RNA 合成均显著减少，其中病毒粒子与 GS-1 预混合的处理方式对病毒进入的影响最大，通过透射电子显微镜观察发现，与 GS-1 孵育的病毒粒子被类似胶束的聚集体包裹，没有完整的病毒粒子。
4. GS-1 对不同病毒进入细胞的影响不同：研究人员对另一种包膜病毒寨卡病毒（ZIKV）和非包膜病毒轮状病毒进行实验。结果显示，GS-1 对 ZIKV 的进入有显著抑制作用，而对轮状病毒（包括恒河猴轮状病毒 RRV 和人类轮状病毒 Wa 株）的进入影响较小，仅 RRV 有 7% 的小幅下降，对 Wa 株无抗病毒效果。
5. GS-1 在 VZV 感染的体外人皮肤器官培养模型中显示出抗病毒活性：由于 VZV 感染的体内模型存在局限性，研究人员选用体外人皮肤器官培养（SOC）模型。用 VZV 感染人皮肤，在感染后第 3 天开始用不同浓度的 GS-1 或西多福韦处理。结果表明，在第 5 天和第 7 天，1.5mg/mL 的 GS-1 处理组病毒传播显著减少，效果与西多福韦相当或更好。通过苏木精 - 伊红（H&E）染色评估 GS-1 对皮肤的潜在毒性，发现其在高达 1.5mg/mL 的浓度下对皮肤无毒性。

研究结论和讨论部分指出，目前针对 VZV 和 HSV 感染的治疗存在诸多局限，而 GS-1 展现出了独特的优势。它通过直接结合病毒粒子并阻断病毒进入宿主细胞，对 VZV 和 HS-1 均具有显著的抗病毒活性。其作用机制与现有药物不同，能够在病毒生命周期的早期发挥作用，可能减少病毒传播，降低疾病传染性。此外，GS-1 的配方解决了十一碳烯酸以往在稳定性和递送方面的问题，且十一碳烯酸和精氨酸都有良好的安全性，使其有望成为一种新型的局部治疗药物。目前，GS-1（Solexan?）已进入 I b 期临床试验，未来还需进一步在临床环境中验证其有效性和确定最佳给药策略。这一研究成果为治疗带状疱疹和冷疮等常见病毒感染提供了新的方向，有望为广大患者带来更有效的治疗方案，在抗病毒治疗领域具有重要意义。