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为探究自噬在铁死亡中的作用，研究人员开展相关研究，发现其影响因细胞环境而异，对理解细胞死亡机制意义重大。
铁死亡，作为一种铁依赖性的细胞死亡方式，近年来吸引了众多科研人员的目光。以往，人们普遍认为它与自噬紧密相连，然而，随着研究的深入，矛盾的结果不断涌现。有的研究表明自噬促进铁死亡，而有的却显示自噬抑制铁死亡，这让科研人员陷入困惑：在不同的细胞环境下，自噬在铁死亡中究竟扮演着怎样的角色？这一问题不仅关乎细胞死亡机制的深入理解，还可能为相关疾病的治疗开辟新的道路。为了破解这一谜题，来自英国剑桥大学、日本筑波大学等机构的研究人员，包括 Ye Zhu、Motoki Fujimaki 和 David C. Rubinsztein 等，开展了深入研究。相关成果发表在《TRENDS IN Cell Biology》杂志上。
在研究方法上，研究人员运用了多种技术。他们通过基因编辑技术，对相关基因进行敲除或沉默，如敲除 Beclin 1、LC3B、ATG5、ATG7 等核心自噬基因，以及敲低 NCOA4、SLC7A11 等关键靶点基因，来探究基因变化对铁死亡的影响。同时，使用药物处理细胞，如利用氯喹、巴氟霉素 A1（BafA1）等自噬抑制剂，以及 RSL3、erastin 等铁死亡诱导剂，观察细胞在不同处理条件下的变化。此外，还构建了多种细胞模型和动物模型，如小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）、人胰腺癌细胞（PANC1）、人骨肉瘤细胞（U2OS）等细胞系，以及小鼠的疾病模型，从细胞和整体动物水平综合研究自噬与铁死亡的关系。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 铁死亡的概述：铁死亡是一种由铁依赖的氧化应激引发的程序性坏死，与凋亡、自噬性细胞死亡不同。它的发生依赖于（不稳定的）铁、不饱和（磷酸）脂质和自由基水平，由脂质氢过氧化物（LOOHs）的过度积累导致细胞氧化损伤、膜破裂，最终细胞死亡1。
- 自噬在铁死亡中的作用
- 自噬促进铁死亡：自噬可通过多种途径促进铁死亡。在铁代谢方面，核受体辅激活因子 4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬能够降解铁蛋白复合物，释放铁离子，增加细胞内不稳定铁池，从而促进铁死亡。在关键蛋白调控上，自噬可以降解谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）、SLC7A11 等关键蛋白。例如，在 RSL3 处理的 PANC1 细胞中，GPX4 会被 TMEM164/ATG5 依赖且 ATG9 独立的非经典自噬降解；在神经元中，细胞因子干扰素 -γ（IFNγ）和谷氨酸兴奋性毒性可通过自噬降解 GPX4，导致铁死亡。此外，自噬还可以调节酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）等蛋白的活性或表达，影响铁死亡进程23。
- 自噬抑制铁死亡：自噬也能抑制铁死亡。例如，自噬可以降解转铁蛋白受体 1（TfR1），减少细胞内铁摄取，降低活性氧（ROS）生成，从而抑制铁死亡。在败血症相关脑病（SAE）小鼠模型中，注射自噬诱导剂雷帕霉素可以挽救铁死亡并降低 TfR1 水平。线粒体自噬作为自噬的一种特殊形式，其对铁死亡的作用较为复杂。一方面，线粒体自噬可以清除产生 ROS 的受损线粒体，抑制铁死亡，如在顺铂诱导的肾小管上皮细胞铁死亡中，BNIP3 介导和 PINK1 - PARK2 线粒体自噬可通过 ROS - GPX4 轴发挥保护作用；另一方面，线粒体自噬也可能促进铁死亡，比如在 CCl?诱导的肝损伤中，FUNDC1 水平升高，它与 GPX4 结合使其线粒体转位并被降解，从而促进铁死亡456。
- 自噬与铁死亡的共发生：当自噬和铁死亡具有共同的上游信号时，二者会同时发生。例如，Beclin 1 可直接抑制 system Xc?的活性，增加铁死亡易感性，同时正调控自噬；AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）既可以通过 Beclin 1 促进铁死亡，也可以通过抑制乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）来抑制铁死亡；mTORC1 的抑制可同时促进自噬和铁死亡；p53 在细胞核中可激活自噬并促进铁死亡，在细胞质中则抑制自噬，其对铁死亡的调控因细胞类型和通路不同而不同78。
- 自噬非依赖性铁死亡：铁死亡可以通过不依赖自噬的方式发生。在溶酶体调控方面，溶酶体生物学对铁死亡至关重要，NCOA4 将铁蛋白靶向溶酶体的过程可以不依赖于 ATG8/LC3 结合系统；一些药物如二氢青蒿素（DAT）、槲皮素等可通过影响溶酶体功能诱导铁死亡，且不依赖于自噬。此外，WIPI4 基因缺失会导致自噬非依赖性铁死亡，WIPI4 缺失使 ATG2 重新定位到内质网 - 线粒体接触位点，促进磷脂酰丝氨酸转化为磷脂酰乙醇胺（PE），而 PE 的增加会促进铁死亡910。
研究结论表明，细胞铁死亡的易感性由不稳定铁、不饱和磷脂和自由基等多种因素决定。自噬对铁死亡的影响因细胞类型和对引发铁死亡的不同因素的影响而异。这一研究成果加深了人们对细胞死亡机制的理解，为开发针对铁死亡相关疾病的治疗策略提供了理论基础。然而，目前仍存在一些问题，如自噬基因是通过自噬功能还是非自噬功能调节铁死亡，抑制自噬在不同阶段对铁死亡有何影响，以及哪些组织特异性因素决定了不同铁死亡途径的自噬依赖性等，这些问题有待进一步研究。
