烟酸通过 LXRα 信号通路促进巨噬细胞溶酶体游离胆固醇外流，延缓动脉粥样硬化进程

为探究烟酸对动脉粥样硬化的作用，研究人员以 LDLr-/-小鼠为模型，发现其可促进溶酶体游离胆固醇外流，有抗动脉粥样硬化作用。

　　

动脉粥样硬化研究新突破：烟酸的神奇作用

在人体的血管中，一场悄无声息的 “战争” 时刻都在上演，主角便是动脉粥样硬化。这可不是个小麻烦，它就像血管里的 “隐形杀手”，是心血管疾病的主要病理基础。巨噬细胞在这场 “战争” 中扮演着重要角色，当巨噬细胞内胆固醇的摄入、代谢和流出失衡，就会导致游离胆固醇和胆固醇酯堆积，形成泡沫细胞，这可是动脉粥样硬化病变的 “导火索”。尤其是溶酶体中游离胆固醇的积累，更是危害重重，它会引发一系列不良事件，如激活炎症小体，分泌炎症细胞因子，促进动脉粥样硬化的发展。

一直以来，烟酸（Niacin）作为一种古老的降脂药物，被广泛用于治疗血脂异常和心血管疾病。它能降低甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平，同时提高高密度脂蛋白（HDL）水平。但除了这些调脂作用外，烟酸对溶酶体胆固醇外流的直接影响，以及这种影响是否有助于其抗动脉粥样硬化作用，一直是个未解之谜。为了揭开这个谜底，广州医科大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Heliyon》杂志上。

研究人员为了深入探究烟酸在动脉粥样硬化中的作用，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了野生型（WT，C57BL/6J）、低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因敲除（LDL^r-/-）和 CD38 ADP - 核糖基环化酶基因敲除（CD38^-/- ）小鼠，并通过杂交培育出 LDL - R 和 CD38 双基因敲除小鼠（LDL^r-/-/CD38^-/-）。通过给小鼠喂食西方饮食（WD）诱导动脉粥样硬化，构建动物模型。在细胞实验中，培养了小鼠骨髓来源的巨噬细胞和分离了小鼠腹腔巨噬细胞。运用了共聚焦显微镜检测溶酶体游离胆固醇和脂滴，Western blot 检测蛋白表达，ELISA 检测细胞因子分泌等技术，从多个层面分析烟酸的作用机制。

烟酸抑制动脉粥样硬化病变形成

研究人员利用 LDL^r-/-小鼠模型，发现烟酸能显著减少主动脉根部和主动脉的动脉粥样硬化病变形成。有趣的是，在 LDL^r-/-/CD38^-/-小鼠中，烟酸的这种保护作用消失了，这表明 CD38 参与了烟酸在 LDL^r-/-小鼠中的抗动脉粥样硬化作用。而且，烟酸对血浆游离胆固醇或总胆固醇水平没有显著影响，说明其抗动脉粥样硬化作用与调节胆固醇功能无关。

烟酸减少巨噬细胞溶酶体游离胆固醇积累

巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展中至关重要，研究人员对其进行重点研究。通过对腹腔巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞的实验发现，烟酸能以剂量依赖的方式减少 oxLDL 诱导的溶酶体游离胆固醇积累，但对胞质脂滴（胆固醇酯）积累没有显著影响。这一结果暗示，烟酸可能是通过促进溶酶体胆固醇外流来发挥作用的。

烟酸促进 CD38 表达和 NAADP 合成

为了探究烟酸抑制溶酶体游离胆固醇积累的信号通路，研究人员对相关蛋白进行检测。结果发现，烟酸能显著促进骨髓来源的 LDL^r-/-巨噬细胞中 CD38 的 mRNA 和蛋白表达，同时增加 NAADP 的合成。进一步实验表明，CD38 对烟酸诱导的 NAADP 合成至关重要，这揭示了烟酸发挥作用的一条重要信号通路。

干扰 CD38/NAADP 信号通路影响烟酸作用

当研究人员用 CD38 抑制剂 78c、NAADP 拮抗剂 NED - 19 和钙螯合剂 BAPTA 处理细胞后，发现它们减弱了烟酸对溶酶体游离胆固醇积累的抑制作用。这表明烟酸的这种作用可能是通过 CD38/NAADP 诱导的溶酶体 Ca²⁺释放来介导的。同时，烟酸处理还能降低细胞质中的游离胆固醇水平，增强游离胆固醇分泌到培养基中。

烟酸通过 LXRα 上调 NPC1 表达促进溶酶体游离胆固醇外流

研究人员还发现，烟酸能显著促进位于溶酶体膜上的游离胆固醇转运蛋白 NPC1 的蛋白表达，同时增加核转录因子 LXRα 的蛋白表达。而且，LXRα 和 CD38 基因干扰会减弱烟酸对 NPC1 表达的促进作用，这表明烟酸对 NPC1 表达的促进作用可能是由 LXRα 和 CD38 介导的，进而促进溶酶体游离胆固醇外流。

基因干扰验证相关信号通路作用

通过对 CD38、LXRα 或 NPC1 进行基因干扰实验，研究人员发现当这些基因表达被干扰时，烟酸诱导的溶酶体游离胆固醇外流显著减少。这进一步证实了 CD38/NAADP 和 LXRα/NPC1 信号通路参与了烟酸诱导的溶酶体游离胆固醇外流过程。

烟酸影响 ABCA1 和 ABCG1 表达

由于烟酸能促进 LXRα 表达，研究人员继续探究其对 ABCA1 和 ABCG1 表达的影响。ABCA1 和 ABCG1 是 LXRα 的下游信号分子，对巨噬细胞逆向胆固醇转运（RCT）至关重要。结果显示，烟酸能显著提高 ABCA1 和 ABCG1 的蛋白表达，且 CD38 和 LXRα siRNA 会减弱这种促进作用，说明 ABCA1 和 ABCG1 可能有助于烟酸诱导的溶酶体游离胆固醇外流。

烟酸抑制炎症和细胞死亡

动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，研究人员发现烟酸能显著降低 LDL^r-/-小鼠主动脉中 IL - 1β mRNA 表达，抑制血清 IL - 1β 水平，减少骨髓来源的 LDL^r-/-巨噬细胞中 IL - 1β 分泌。同时，烟酸还能显著减少 oxLDL 预加载的 LDL^r-/-巨噬细胞的死亡。这表明烟酸的抗炎症作用也有助于其抗动脉粥样硬化特性。

研究人员通过一系列实验，揭示了烟酸在动脉粥样硬化中的重要作用机制。烟酸通过增加 CD38 表达和 NAADP 合成，促进溶酶体 Ca²⁺释放，增强 LXRα 表达。LXRα 进而上调 NPC1、ABCA1 和 ABCG1 的表达，促进游离胆固醇从溶酶体流出到巨噬细胞，再排出细胞外，从而抑制动脉粥样硬化的进展。这一研究为烟酸的抗动脉粥样硬化作用提供了进一步的证据，其揭示的分子机制在心血管疾病的预防和治疗中具有潜在的重要意义，为未来相关药物研发和治疗策略的制定提供了新的思路和靶点。但目前仍有一些机制尚未完全明确，如烟酸促进 CD38 表达和溶酶体 Ca²⁺促进 LXRα 表达的具体机制，还需要进一步深入研究。