《Cell 》CXCL12 基因：解锁冠状动脉解剖自然变异的关键密码

为探究冠状动脉优势的遗传机制，研究人员开展 GWAS 研究，发现 CXCL12 基因影响冠状动脉解剖，助力医学再血管化。

　　

在人体中，心脏就像一台不知疲倦的发动机，时刻跳动着为全身输送血液。而冠状动脉则如同给这台发动机供油的精密管道系统，其独特的分支模式对心肌的氧气供应至关重要。然而，冠状动脉疾病却如同管道中的 “堵塞物”，严重阻碍血液流动，成为威胁人类生命的一大杀手。目前，尽管冠状动脉疾病的危害巨大，但人们对这些血管在人体中的形成过程却知之甚少。冠状动脉的标准化解剖存在一些特殊情况，其中后降支动脉（PDA）的结构变化被称为冠状动脉优势，其在人群中的分布存在差异，可分为右优势、左优势和共优势，但这种优势的确定机制和时间一直是个谜。

为了揭开这些谜团，来自斯坦福大学等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为我们理解冠状动脉的发育和相关疾病的机制带来了新的曙光。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：

• 全基因组关联研究（GWAS）：对超过 61,000 名美国退伍军人的基因数据进行分析，探究冠状动脉优势与基因之间的关联。

• 小鼠模型实验：通过对 Cxcl12 基因杂合子小鼠的研究，观察其冠状动脉分支的变化，以验证基因对冠状动脉发育的影响。

• 单细胞和空间转录组学分析：对人类胎儿心脏进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和多重误差稳健荧光原位杂交（MERFISH），分析细胞间的通讯和基因表达情况。

研究结果如下：

• 大规模、遗传多样性的冠状动脉优势 GWAS 研究：研究人员利用百万退伍军人计划（MVP）和退伍军人健康管理局的临床评估报告和跟踪（CART）计划，对冠状动脉优势进行了大规模、多血统的 GWAS 研究。他们发现冠状动脉优势具有一定的遗传性，遗传力估计值为 0.277。通过分析，确定了 10 个与冠状动脉优势相关的基因座，其中最显著的关联位于 CXCL12 基因附近。在欧洲裔和非洲裔人群中，CXCL12 基因座均达到全基因组显著性水平。此外，研究人员还进行了敏感性分析，进一步验证了结果的可靠性123。

• EUR 和 AFR 人群中 CXCL12 基因的关联分析：研究发现，MVP 中 CXCL12 附近的显著变异与胎儿心脏细胞类型中的开放染色质区域重叠，且部分变异与已知的 Cxcl12 增强子重叠。通过计算 CADD 评分，发现多个变异可能具有有害性。在 EUR 和 AFR 人群中，一些变异与 CXCL12 的表达相关，且右优势等位基因与更高的 CXCL12 表达相关。通过深度学习模型预测，发现一些优势相关变异可能通过调节转录因子基序来影响 CXCL12 的表达，其中 KLF2 与 CXCL12 的相关性最强45。

• 冠状动脉优势与冠状动脉疾病的共定位分析：研究人员发现，冠状动脉优势相关的 CXCL12 区域与冠状动脉疾病（CAD）的信号重叠。通过共定位分析，预测了多个共享变异，表明可能存在两个共享的遗传位点，对出生时的冠状动脉优势和成年后的 CAD 发展都有影响67。

• 冠状动脉优势在胎儿阶段的表现及 CXCL12 的表达：通过对人类胎儿心脏的研究，发现冠状动脉优势在胎儿发育阶段（14 - 22 孕周）就已明显表现出来，且与成人的比例相似。同时，CXCL12 及其受体在胎儿心脏的冠状动脉附近表达。通过空间表达和单细胞分析，发现心外膜衍生细胞（EPDCs）和其他基质细胞可能通过 CXCL12 趋化作用影响动脉优势89。

• CXCL12 水平对小鼠 SpA 优势的影响：研究人员以小鼠为模型，发现 Cxcl12 杂合子小鼠的 SpA 优势比例发生改变，右优势的发生率降低，共优势和主动脉起源的发生率增加。进一步研究发现，Cxcl12 在胚胎心脏发育过程中表达，且影响 SpA 的分支和定位。在 Cxcl12 杂合子小鼠中，SpAs 向左偏移，远离右心室小梁1011。

研究结论表明，CXCL12 基因在人类冠状动脉发育和模式形成中起着关键作用，影响个体的冠状动脉优势状态。该研究不仅揭示了常见遗传变异对人类发育过程的影响，为理解冠状动脉疾病的发病机制提供了新的视角，还为未来通过靶向发育途径实现 “医学再血管化” 奠定了理论基础。然而，研究也存在一定的局限性，如 MVP 中亚洲受试者和女性数量较少，未来需要在更多样化的人群中进行研究以进一步验证这些发现。但总体而言，这项研究为冠状动脉疾病的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的科学意义和临床应用前景。