Nature：一种无副作用的天然分子能与减肥药司美格鲁肽相匹敌

斯坦福大学医学院的一项研究利用人工智能找到了一种天然存在的分子，这种分子被称为肽，可以抑制老鼠和猪的食欲，并导致体重减轻。

　　

斯坦福医学的研究人员发现了一种天然分子，它在抑制食欲和减少体重方面与司美格鲁肽（也称为Ozempic）相似，但在动物测试中没有出现该药物的一些副作用，如恶心、便秘和显著的肌肉质量损失。这种新发现的分子BRP通过一条独立但类似的代谢途径发挥作用，并激活大脑中不同的神经元，似乎提供了一种更有针对性的体重减少方法。

“司美格鲁肽作用的受体不仅存在于大脑，还存在于肠道、胰腺和其他组织，”病理学助理教授Katrin Svensson博士说，“这就是为什么Ozempic会有广泛的影响，包括减缓食物在消化道中的移动速度和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎专门在控制食欲和代谢的下丘脑起作用。”

Svensson共同创立了一家公司，计划在未来不久开展该分子在人类中的临床试验。

Svensson是这项研究的资深作者，该研究于3月5日发表在《自然》杂志上。高级研究科学家Laetitia Coassolo博士是该研究的第一作者。

如果没有人工智能的帮助，这项研究是不可能完成的。研究人员利用人工智能筛选了称为原激素的一类蛋白质中的数十种蛋白质。原激素是生物惰性分子，当它们被其他蛋白质切割成称为肽段的小片段时变得活跃；其中一些肽段作为激素在大脑和其他器官中调节复杂的生物学结果，包括能量代谢。

每种原激素都可以以多种方式被分割，从而产生大量具有功能的肽段后代。但使用传统的蛋白质分离方法，很难从数量更多的蛋白质降解和加工的天然副产品中挑选出相对稀少的肽激素。

研究人员专注于原激素转化酶1/3，这种酶在特定氨基酸序列处分割原激素，并且已知与人类肥胖有关。其中一种肽产物是胰高血糖素样肽1（GLP-1），它调节食欲和血糖水平；司美格鲁肽通过模拟GLP-1在体内的作用来发挥作用。研究团队转向人工智能，帮助他们识别其他参与能量代谢的肽。

肽预测器

研究人员没有手动从组织中分离蛋白质和肽，并使用质谱法等技术来识别数十万种肽，而是设计了一个名为“肽预测器”的计算机算法，以识别所有20,000个人类蛋白质编码基因中典型的原激素转化酶切割位点。他们随后专注于编码分泌到细胞外的蛋白质的基因——这是激素的一个关键特征——并且具有四个或更多可能的切割位点。这样一来，研究人员将搜索范围缩小到373种原激素，这是一个可以筛选其生物效应的可管理数量。

“算法对于我们发现的结果至关重要，”Svensson说。

肽预测器预测原激素转化酶1/3将从373种蛋白质中产生2,683种独特的肽。Coassolo和Svensson专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了100种肽，包括GLP-1，以检测它们激活培养的神经细胞的能力。

正如预期的那样，GLP-1肽对神经细胞有显著的影响，使其活性比对照细胞提高了三倍。但一种由12个氨基酸组成的小肽使细胞的活性比对照组提高了十倍。研究人员根据其母原激素BPM/视黄酸诱导神经特异性2（BRINP2）将这种肽命名为BRP（BRINP2相关肽）。

当研究人员在瘦小鼠和迷你猪（其代谢和进食模式比小鼠更接近人类）中测试BRP的效果时，他们发现，在进食前肌肉注射BRP可以将两种动物模型在接下来一小时内的食物摄入量减少多达50%。接受每日BRP注射治疗14天的肥胖小鼠平均减轻了3克体重——几乎全部是脂肪损失——而对照动物在同一时期增加了约3克。这些小鼠还显示出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。

对小鼠和猪的行为研究表明，接受治疗的动物在运动、饮水、焦虑样行为或粪便排泄方面没有差异。进一步的生理和大脑活动研究表明，BRP激活的代谢和神经途径与GLP-1或司美格鲁肽激活的途径不同。

研究人员希望识别与BRP结合的细胞表面受体，并进一步剖析其作用途径。他们还在研究如何帮助肽在体内的效果持续更长时间，以便如果肽在调节人体体重方面被证明是有效的，可以允许更方便的给药时间表。

“几十年来，缺乏有效治疗人类肥胖的药物一直是一个问题，”Svensson说，“我们之前测试的药物没有一种能与司美格鲁肽在减少食欲和体重方面的能力相媲美。我们非常渴望了解它在人类中是否安全有效。”

来自加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的研究人员参与了这项工作。

该研究由美国国立卫生研究院（R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618和GM113854号拨款）、斯坦福SPARK转化研究计划、斯坦福Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院长奖学金、嘉士伯基金会和Wu Tsai人类性能联盟资助。

Svensson和Coassolo是关于BRP肽用于代谢紊乱的专利的发明人。Svensson是Merrifield Therapeutics的共同创始人。