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为解决传统疗法弊端，研究人员开展归巢肽靶向治疗研究，发现其前景良好，为疾病治疗提供新思路。
肿瘤，这个如同恶魔般的存在，一直威胁着人类的健康。传统的化疗和放疗，就像在黑暗中盲目挥舞的大刀，在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞造成了极大的伤害，带来了诸多令人痛苦的副作用。而靶向治疗的出现，仿佛是黑暗中的一丝曙光，它能够精准地识别并攻击癌细胞，大大减少了对正常组织的损伤。在靶向治疗的众多 “武器” 中，归巢肽（homing peptide）逐渐崭露头角，成为了科研人员关注的焦点。
兰州大学第一医院精准医学实验室的研究人员深入开展了关于归巢肽靶向治疗的研究，相关成果发表在《International Journal of Peptide Research and Therapeutics》上。他们的研究表明，归巢肽作为靶向治疗的重要组成部分，具有良好的应用前景，这为各种疾病的治疗开辟了新的道路。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。其中，噬菌体展示文库筛选技术是获取归巢肽的重要手段，通过在体外和体内筛选，能够精准识别与靶分子特异性结合的肽序列。同时，对归巢肽进行结构分析时，借助了数据库分析等方法，探究其氨基酸组成和二级结构特征。在研究归巢肽的应用时，采用了细胞实验和动物实验，观察其在疾病治疗过程中的效果。
下面详细介绍该研究的主要结果：
- 归巢肽的生物特性
- 分类与结构特征：归巢肽根据是否穿透细胞膜，分为细胞穿透性归巢肽和非细胞穿透性归巢肽。目前研究较多的肿瘤归巢肽（THP）一般由 5 - 30 个氨基酸组成，富含半胱氨酸（Cys）、精氨酸（Arg）等极性氨基酸。这些氨基酸有助于 THP 与肿瘤细胞表面的极性环境相互作用，增强其细胞通透性。通过对肿瘤归巢肽数据库的分析发现，多数 THP 中 Cys 残基含量较高，且许多肽呈环状结构，以 Cys 残基开头和结尾。同时，大部分肽的二级结构中，β - 链和螺旋含量较低，而线圈结构较多。
- 归巢肽修饰：归巢肽虽有诸多优点，但也存在一些不足，如酶解降解、化学不稳定和肾清除快等。为了改善这些问题，研究人员采用了多种修饰策略。例如，环化可增强其药理特性，N - 甲基化能减缓肾清除并延长半衰期，聚乙二醇（PEG）共轭能降低肾清除率，脂质化可延长其在血液中的循环时间。
- 噬菌体展示文库筛选与归巢肽鉴定：噬菌体展示文库筛选是获取归巢肽的主要方法，该方法可在体外和体内进行。通过在小鼠模型中的实验，能够筛选出特异性靶向肿瘤细胞的肽序列，并确定其受体靶点，这些靶点可能为未来肿瘤治疗和诊断提供新的方向。同时，利用该技术还发现了多种血管归巢肽，可用于癌症、心血管疾病和神经系统疾病的治疗。不过，目前体内噬菌体生物筛选方法存在一定局限性，而借助生物信息学工具分析高通量测序数据，可简化筛选过程，提高成功率。
- 归巢肽作为靶向载体的应用
- 归巢肽与药物偶联：肽 - 药物偶联物（PDC）是继抗体 - 药物偶联物（ADC）后的新一代靶向治疗药物，具有增强细胞通透性和提高药物选择性的优势。PDC 由归巢肽、连接子和细胞毒性有效载荷组成，多种临床验证的细胞毒性分子如阿霉素、紫杉醇等与归巢肽偶联后，可用于肿瘤治疗。首个获批的 PDC 产品 177Lutetium - [DOTA0,Tyr3] octreotate（177Lu - DOTATATE）已用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（NET）。
- 与纳米载体递送系统结合：纳米载体递送系统可提高药物的靶向性，但存在循环时间短、肿瘤积累不足等问题。归巢肽与纳米载体结合后，能有效解决这些问题。例如，iRGD 修饰的纳米颗粒可增强肿瘤穿透和积累，促进药物向肿瘤内部递送，提高治疗效果。
- 旁观者效应：研究发现，某些归巢肽可激活跨组织转运途径，使共给药的药物 “搭便车” 进入靶组织，发挥 “旁观者效应”。如 THP iRGD 可增加血管和组织通透性，使共给药的药物穿透肿瘤组织，且无需化学偶联，这为提高药物疗效、减少副作用提供了新途径。
- 归巢肽在肿瘤中的应用
- 神经胶质瘤：神经胶质瘤是常见的原发性恶性脑肿瘤，治疗困难。归巢肽可帮助药物穿透血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB），为胶质瘤治疗带来希望。如 tLyP - 1 修饰的纳米颗粒可介导肿瘤归巢，提高紫杉醇治疗胶质瘤的疗效。此外，还有多种胶质瘤归巢肽被发现，它们与纳米颗粒结合后，能增强药物在肿瘤部位的积累和穿透。
- 乳腺癌：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，传统治疗存在局限性。归巢肽在乳腺癌靶向治疗中发挥着重要作用，如基于乳腺癌归巢肽的纳米递送系统可共递送多种治疗物质，促进乳腺癌细胞凋亡。同时，不同功能的肽组合可发挥协同作用，提高治疗效果。此外，归巢肽还可用于肿瘤转移的研究，如 LyP - 1 和 TMTP1 等肽可特异性结合乳腺癌转移细胞。
- 前列腺癌：前列腺癌是男性常见肿瘤，部分 THP 可靶向前列腺癌细胞，抑制其生长。药物、归巢肽和纳米技术的结合可增强抗癌活性，降低毒副作用。如 LN1 - KLA 可显著抑制前列腺癌细胞生长，iRGD - 脂质体可有效递送反义寡核苷酸（ASO）治疗前列腺癌。同样，TMTP1 也能特异性结合前列腺癌转移细胞，为肿瘤转移的治疗提供新方向。
- 结直肠癌：结直肠癌死亡率高，归巢肽在其治疗中具有重要意义。iRGD 修饰的纳米颗粒可增强化疗药物的疗效，促进癌细胞凋亡。同时，归巢肽与细胞毒性分子共价偶联也能有效抑制肿瘤进展。在基因治疗方面，肿瘤归巢肽修饰的纳米复合物可有效递送 miR - 128 - 3p，抑制结直肠癌细胞生长和转移。此外，归巢肽在结直肠癌转移的治疗中也发挥着重要作用，如 iRGD 肽修饰的脂质体可抑制癌细胞的侵袭和迁移。
- 肺癌：肺癌治疗中，缺乏分子靶点和靶向探针是一大难题，归巢肽可有效解决这一问题。通过体内噬菌体展示技术筛选出的新 THP，如 CRQTKN 肽，可用于肺癌的光声引导检测和药物递送。tLyp1 修饰的纳米载体和 RGD 修饰的纳米颗粒可增强肿瘤靶向性和药物递送效率。另外，TMTP1 对肺癌转移细胞具有良好的靶向性，为转移性肺癌的治疗提供了新思路。
- 黑色素瘤：黑色素瘤是常见的皮肤癌，现有治疗方法效果不佳。归巢肽可帮助靶向黑色素瘤细胞，提高治疗效果。如 iRGD 与超抗原突变体 ST - 4 结合，可增强对黑色素瘤的靶向性和细胞毒性。工程噬菌体 T7 携带的 pep42 肽可抑制黑色素瘤细胞生长，C2 肽可用于靶向光动力治疗黑色素瘤。
- 诊断肿瘤成像：归巢肽不仅可用于靶向治疗，还可用于肿瘤的体内成像和检测。多种归巢肽可特异性结合肿瘤细胞，用于不同肿瘤的成像，如 NWMINKEC 肽可用于肾癌成像，GEBP11 肽可用于胃癌成像，iRGD 肽在多种肿瘤成像中都有广泛应用。基于肿瘤归巢肽的荧光成像探针可提高肿瘤检测的灵敏度和特异性。
- 归巢肽在其他疾病中的应用：归巢肽在炎症、视网膜病变、心肌缺血等疾病的治疗中也发挥着重要作用。如 DPEP1 可作为肺和肝疾病的抗炎治疗靶点，CAR 肽可用于治疗视网膜病变和促进伤口愈合，心脏归巢肽（CHP）可用于治疗心肌缺血和心肌梗死。
综上所述，该研究全面深入地探讨了归巢肽在靶向治疗中的应用。归巢肽凭借其独特的优势，在肿瘤及其他多种疾病的治疗和诊断中展现出了巨大的潜力。不过，目前归巢肽的临床应用仍面临一些挑战，如进一步优化修饰策略以提高其稳定性和疗效，以及开展更多的临床试验来验证其安全性和有效性等。未来，随着研究的不断深入，归巢肽有望为精准医疗带来更多突破，为人类健康事业做出更大的贡献。
