靶向鲍曼不动杆菌 DHPS 酶的天然抑制剂：虚拟筛选与分子动力学解析

为应对鲍曼不动杆菌耐药问题，研究人员筛选其 DHPS 酶天然抑制剂，发现 2 种潜在药物，助力抗菌研究。

　　在细菌耐药性日益严峻的当下，抗菌药物的效果大打折扣。就像战场上的士兵，原本锋利的武器逐渐变得钝锈，无法有效抵御敌人的进攻。鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）便是其中的 “顽固敌人”，它能引发多种严重感染，如血液、尿路、肺部和心脏壁感染等，还被世界卫生组织列为急需开发新抗生素应对的关键病原体。

目前，治疗鲍曼不动杆菌感染的药物，如粘菌素（colistin），也面临着细菌耐药的挑战。在此背景下，探寻新的抗菌药物迫在眉睫。

来自印度 Sharda 大学、沙特阿拉伯 Taif 大学、阿联酋 Ajman 大学等机构的研究人员，开展了针对鲍曼不动杆菌的研究。他们将目标锁定在二氢蝶酸合酶（Dihydropteroate Synthase，DHPS）上，该酶是细菌叶酸合成通路中的关键酶，对细菌的生存、生长和繁殖至关重要。而人类因缺乏相应代谢途径，需从饮食中获取叶酸，这使得 DHPS 酶成为极具潜力的药物靶点。

研究人员通过一系列实验，最终发现 MSID_000725 和 CID_291096 这两种配体，它们有望成为抑制鲍曼不动杆菌的潜在药物，这一成果为抗菌药物的研发带来了新希望，相关论文发表在《Scientific Reports》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过从 Alphafold 数据库下载 DHPS 酶的三维结构，并利用 SAVES 6.0 和 ProSA-Web 服务器进行验证，确定了其活性位点。然后，构建包含植物和蘑菇真菌来源天然配体的内部库，利用 Data Warrior 工具和 SwissADME 服务器筛选具有药代动力学特性的配体。接着，使用 MGLTools 1.5.7 和 AutoDock 4.2.6 进行分子对接，筛选与酶活性位点结合的配体。最后，运用 GROMACS 2021.3 进行分子动力学（MD）模拟，并通过 MM/PBSA 方法计算结合自由能，评估配体 - 酶复合物的稳定性。

结构预测与活性位点分析

研究人员发现，DHPS 酶三维结构与人类蛋白质非同源。经 SAVES 6.0 服务器和 ProSA-Web 服务器评估，该模型质量良好。通过文献回顾和序列比对，确定了 Phe36、Pro72、Lys228、Phe195 和 Ser226 等活性位点残基。

虚拟筛选与药代动力学

依据 Lipinski 规则五、SwissADME 服务器参数等筛选内部库配体，最终确定 16 种与 DHPS 酶活性位点结合亲和力强的分子，其结合能在?4.4 kcal/mol 至?7.3 kcal/mol 之间。

配体与 DHPS 酶活性位点的分子对接

从 16 种分子中挑选出 4 种结合能最负的配体进行分子对接研究，其中 CID_291096 和 MSID_000725 形成的复合物展现出良好的结合亲和力。

DHPS 酶与配体的相互作用研究

对复合物进行相互作用分析，发现存在氢键、范德华力和 π - π 烷基相互作用等，这些相互作用对复合物的稳定性起到关键作用。

最终配体分子的筛选

综合分子对接和相互作用分析结果，选择 CID_291096 和 MSID_000725 进行 MD 模拟研究，二者具有较高结合亲和力，且具备良好的药代动力学特性。

分子动力学模拟

通过 MD 模拟分析 RMSD、RMSF、Rg、SASA 和 PCA 等参数。结果显示，两种配体与酶相互作用后均能使酶达到稳定状态，其中 CID_291096 诱导的结构动力学变化更小。

MM/PBSA 计算复合物结合自由能

运用 g_mmpbsa 工具计算结合自由能，结果表明 MSID_000725 和 CID_291096 均能与目标蛋白自发结合，且 MSID_000725 结合更稳定。

研究人员通过虚拟筛选和分子动力学模拟等方法，针对鲍曼不动杆菌的 DHPS 酶进行研究，发现 MSID_000725 和 CID_291096 这两种潜在药物分子。它们与 DHPS 酶具有良好的结合亲和力和稳定性，为开发新型抗菌药物提供了重要依据。不过，该研究是在计算机模拟条件下进行的，与实际生理环境存在差异。后续还需开展更多实验研究和临床试验，进一步验证这些潜在药物的有效性和安全性，推动抗菌药物的研发进程，为解决鲍曼不动杆菌耐药问题带来新的曙光。