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为探究盐酸二甲双胍（DMBG）对糖脂代谢的作用机制，研究发现其可改善肝糖脂代谢，为 T2DM 治疗提供新途径。
# 盐酸二甲双胍改善糖尿病肝脏糖脂代谢研究新发现
在当今社会，糖尿病已成为严重威胁人类健康的全球性疾病，其中 2 型糖尿病（T2DM）最为常见。T2DM 患者常伴有慢性高血糖和胰岛素抵抗（IR），长期的高脂肪饮食（HFD）是导致 T2DM 发病的重要因素之一，它会引发全身葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗，还会使肝脏这个维持葡萄糖和脂质稳态的重要器官受到影响，出现肝脂肪变性，加重胰岛素抵抗，进而推动 T2DM 的发展。而且，T2DM 还与线粒体损伤密切相关，高血糖会促使线粒体产生过多的活性氧（ROS），引发氧化应激和脂质过氧化，进一步损害细胞功能。
目前，控制高血糖和纠正异常脂质代谢是缓解 T2DM 进展及其并发症的重要策略，而盐酸二甲双胍（DMBG）作为 T2DM 的一线治疗药物，虽然在临床上应用广泛，能通过抑制肝糖异生和糖原分解来改善血糖稳态，还在心血管疾病、肾脏疾病等多种病症中展现出有益作用，但其具体的分子靶点尚未完全明确，这限制了对其作用机制的全面理解和治疗效果的优化。
在此背景下，重庆大学涪陵医院的研究人员开展了一项关于盐酸二甲双胍改善糖尿病肝脏糖脂代谢机制的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。该研究旨在深入探究 DMBG 增强糖脂代谢的作用及潜在机制，为 T2DM 的治疗提供新的思路和靶点。
研究人员主要运用了动物实验和细胞实验两种关键技术方法。在动物实验中，选用 C57BL/6 小鼠，构建了 T2DM 小鼠模型，将小鼠分为正常饮食组（ND）、高脂肪饮食组（HFD）和高脂肪饮食加盐酸二甲双胍组（HFD + DMBG），通过测量胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）水平，进行腹腔葡萄糖耐量试验（ipGTT）、腹腔胰岛素耐量试验（ipITT），以及对肝脏组织进行苏木精 - 伊红（HE）染色和油红 O 染色等多种方式来评估 DMBG 对体内糖脂代谢的影响。在细胞实验方面，利用棕榈酸（PA）诱导 HepG2 细胞构建糖尿病细胞模型，检测葡萄糖消耗、线粒体膜电位、ROS 水平以及相关蛋白表达等指标，还通过细胞转染技术，对 SIRT5 进行过表达或敲低处理，以探究其在 DMBG 作用机制中的角色。
DMBG 抑制 HFD 小鼠的游离脂肪酸（FFA）含量和肝脏脂质积累
研究人员通过气相色谱 - 质谱（GC - MS）测量 FFA 水平，发现 HFD 显著升高了多种 FFA 水平，而 DMBG 能明显逆转这一趋势。同时，HE 染色和油红 O 染色结果显示，DMBG 可有效改善 HFD 导致的肝脏病理变化和脂质积累，表明 DMBG 能有效抑制 HFD 小鼠的 FFA 水平和减轻肝脏脂质积累。
DMBG 改善 HFD 小鼠的高血糖
通过一系列代谢评估实验，研究发现 DMBG 提高了 HFD 小鼠的存活率，部分恢复了因 HFD 导致升高的体重、脂肪量和胰岛素水平。ipGTT 和 ipITT 实验结果表明，DMBG 有效改善了 HFD 小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，降低了 HbA1c 水平，这说明 DMBG 能有效缓解 HFD 小鼠的高血糖，可能是通过恢复葡萄糖稳态和增强胰岛素敏感性实现的。
DMBG 减轻 HFD 小鼠的线粒体功能障碍
研究人员对多种线粒体相关参数进行综合分析，发现 HFD 小鼠的丙二醛（TBARS）水平和 H2O2浓度显著升高，超氧化物歧化酶（SOD）和三磷酸腺苷（ATP）含量受到抑制，线粒体膜电位降低，线粒体 ROS 强度和线粒体 DNA（mtDNA）水平升高，SIRT5 mRNA 水平降低，相关蛋白表达下调。而 DMBG 处理后，这些指标均得到部分逆转，证明 DMBG 可减轻 HFD 小鼠的线粒体功能障碍。
SIRT5 敲低抑制 DMBG 对 PA 诱导的 HepG2 细胞线粒体功能的改善作用
在 PA 诱导的 HepG2 细胞实验中，研究人员发现 SIRT5 敲低后，DMBG 对细胞葡萄糖消耗、线粒体膜电位、ROS 强度以及相关蛋白表达的改善作用被抑制，这表明 SIRT5 在 DMBG 改善线粒体功能的过程中起着重要作用。
SIRT5 介导 ECHA 在 K540 位点的去琥珀酰化
研究表明，SIRT5 过表达可抑制 ECHA 的琥珀酰化并上调其蛋白水平，通过共免疫沉淀（co - IP）证实了 SIRT5 与 ECHA 之间存在相互作用。进一步的点突变实验发现，只有 K540 位点突变会增加 ECHA 的琥珀酰化并抑制其蛋白水平，且 SIRT5 过表达能抑制 ECHA 的降解，增加其蛋白稳定性，证实了 SIRT5 过表达可促进 ECHA 在 K540 位点的去琥珀酰化。
综合上述研究结果，该研究明确表明 DMBG 可通过 SIRT5 介导的 ECHA 去琥珀酰化，改善 HFD 小鼠的肝脏葡萄糖和脂质代谢紊乱以及线粒体功能障碍。这一发现揭示了 DMBG 治疗 T2DM 的新机制，为 T2DM 的治疗提供了一个极具前景的治疗靶点，有助于开发更有效的治疗策略，对 T2DM 的临床治疗具有重要的指导意义。
