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为解决肺腺癌高异质性难题，研究人员整合 scRNA-seq 与 GWAS 等技术，揭示遗传和功能复杂性，为个性化治疗提供依据。
肺癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺腺癌在非吸烟相关肺癌中发病率居高不下。每年，超 180 万人因肺癌离世，肺腺癌因其复杂的生物学行为和个体治疗反应差异，治疗难度极大。其显著的异质性不仅体现在肿瘤细胞内部，还贯穿于肿瘤微环境的各个层面，这使得临床治疗面临巨大挑战。
为了深入探究肺腺癌的奥秘，来自浙江中医药大学附属杭州中医医院、暨南大学第五附属医院等多家国内机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）与全基因组关联研究（GWAS），并运用贝叶斯反卷积和机器学习技术，对肺腺癌上皮细胞的遗传和功能复杂性进行剖析。该研究成果发表在《Genes & Genomics》杂志上，为肺腺癌的研究和治疗开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，对 scRNA-seq 数据进行全面分析，包括数据的质量控制、标准化处理、降维以及细胞聚类和注释等操作，以精确识别不同的细胞群体。其次，处理 GWAS 数据，筛选与肺腺癌相关的遗传变异，并提取关键信息。随后，利用 scPagwas 包将 scRNA-seq 和 GWAS 数据进行整合分析。此外，还通过多种生物信息学分析方法，如差异基因表达分析、生存分析、免疫浸润分析等，深入挖掘数据背后的生物学意义。同时，使用细胞实验，如细胞转染、Western blotting、侵袭和迁移实验等，验证关键基因的功能。
研究结果如下：
- 单细胞数据处理与细胞类型分析：通过质量控制分析，确定了数据的可靠性，并筛选出 2000 个高度可变基因用于后续分析。利用 PCA 和 t-SNE 等降维方法，清晰展示了不同细胞类型的分布情况。经细胞类型注释，识别出多种免疫细胞和上皮细胞等，并发现不同细胞类型在肿瘤和转移组织中的比例存在差异，如 T 细胞在肿瘤组织中更丰富，而上皮细胞在脑转移组织中更为常见。
- 遗传风险评分与细胞群体关联分析：运用 scPagwas 分析，成功识别出与特定细胞类型相关的遗传变异，并确定了一些与肺腺癌特征显著相关的基因，如 SLC2A1 等。
- 差异基因表达与生存分析：对 TCGA-LUAD 数据进行差异表达分析，发现了如 PTX2、FGB 和 TYRO3 等关键差异表达基因。生存分析表明，不同细胞类型的高、低风险组患者生存时间存在显著差异，这意味着细胞类型比例与患者总体生存密切相关。
- 上皮细胞相关分析：针对上皮细胞的深入研究发现，高表达上皮细胞组存在显著差异表达基因，且上皮细胞在不同临床特征中的分布有所不同，在 T1 和 T3 组的 T 分期中差异明显。同时，研究还揭示了上皮细胞与免疫相关基因集的关系，发现干扰素受体、部分白细胞介素及其受体等在高表达上皮细胞中表达更高，这表明上皮细胞在免疫反应中具有重要作用。此外，免疫治疗分析显示，高表达上皮细胞组的免疫相关标志物存在显著差异，这为免疫治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。药物反应预测则表明，某些药物对高上皮细胞表达的患者可能更有效。
- 关键基因筛选与验证：通过多种分析方法，筛选出如 SLC2A1、F12、S100P、PERP 和 GOLM1 等核心预后基因。其中，SLC2A1 在肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭中发挥着关键作用，沉默 SLC2A1 可抑制肿瘤细胞生长，并激活 P53-P21 信号通路。
研究结论和讨论部分指出，该研究整合多组学数据，揭示了肺腺癌上皮细胞的复杂遗传特征及其在肿瘤微环境中的关键作用。研究发现的关键基因，如 SLC2A1、F12、GOLM1 和 PERP 等，与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关。同时，研究还揭示了免疫细胞与上皮细胞之间复杂的相互作用网络，为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角。此外，机器学习算法构建的预后预测模型表现出色，有助于发现新的生物标志物。不过，该研究也存在一定局限性，如样本量有限，部分发现的临床适用性有待进一步验证等。
总体而言，这项研究为肺腺癌的生物学研究提供了新的见解，强调了遗传和免疫因素在肿瘤进展中的重要作用，为开发针对肿瘤细胞和免疫微环境的个性化治疗策略提供了有力支持，有望推动肺腺癌治疗领域的发展，改善患者的预后和生活质量。
