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为解决抑郁症治疗难题，研究人员探究 YY-23 对 NMDARs 的作用，发现其有快速抗抑郁效果，意义重大。
在精神疾病的研究领域，抑郁症如同一片难以攻克的 “黑暗森林”，始终困扰着科研人员和广大患者。目前，抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）作为一种极为常见的精神疾病，其发病机制却如同迷雾一般，难以捉摸。这主要是因为抑郁症与多种遗传和环境因素相关，且缺乏有效的生物标志物和具有代表性的动物模型。现有的基于经典单胺能理论开发的抗抑郁药物，就像钝刀割肉，不仅缓解率低、起效时间长，治疗效果有限，而且在不同患者身上差异很大，无法满足众多抑郁症患者的治疗需求。
近年来，随着研究的深入，谷氨酸能系统逐渐进入科研人员的视野，被认为与抑郁症的病理生理过程密切相关。这一发现主要源于对快速起效抗抑郁药氯胺酮（ketamine）的研究，氯胺酮是一种 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）通道阻滞剂。研究发现，氯胺酮可以通过阻断 GABA 能中间神经元上的 NMDAR，增强前额叶皮层和海马体中的谷氨酸传递，进而促进树突棘再生和提高皮层兴奋性。这一过程就像是给受损的神经通路重新注入了活力，让大脑的 “信号传递网络” 重新顺畅起来。基于此，NMDAR 拮抗作用成为了开发快速起效抗抑郁药的新方向。
NMDAR 是一种由甘氨酸和谷氨酸共同激活的离子通道，在脊椎动物大脑的突触神经传递和可塑性方面发挥着关键作用。它由两个 GluN1 亚基和两个 GluN2 亚基（2A - 2D）组成，不同的 GluN2 亚基赋予了 NMDAR 不同的生物物理和药理特性。其中，GluN2C/2D 亚基在大脑特定区域表达，与疾病病理密切相关。例如，在精神分裂症中，GluN2D 亚基的异常表达就起着重要作用。而且，研究还发现氯胺酮对 GluN2D 的作用稍强于 GluN2A 和 GluN2B，这表明 GluN2D 亚基在抗抑郁过程中可能扮演着关键角色，但针对它的药物研发一直困难重重。
为了攻克这些难题，来自上海药物研究所和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究人员开展了深入研究。他们发现了一种名为 YY-23 的化合物，其研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。这一发现为抑郁症的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，他们确定了 YY-23 与 GluN2D 亚基的结合位点，从分子层面揭示了其作用机制。其次，利用基因编辑技术构建了多种基因敲除小鼠模型，如 GluN2D 基因敲除（grin2d-/-）小鼠和在小白蛋白（parvalbumin，PV）阳性中间神经元中特异性敲除 GluN2D 基因的小鼠等，以此来探究 GluN2D 亚基在 YY-23 抗抑郁作用中的具体作用。此外，行为学实验和电生理学记录也是重要的研究手段。行为学实验包括新奇抑制摄食测试、强迫游泳测试、悬尾测试等，用于评估 YY-23 的抗抑郁效果；电生理学记录则用于检测神经元的电活动，如记录 NMDA 诱发的电流、动作电位（APs）、自发抑制性突触后电流（sIPSCs）等，从而深入了解 YY-23 对神经传递的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- YY-23 选择性抑制 GluN2C 或 GluN2D 包含的 NMDARs：研究人员首先对 YY-23 的结构进行了鉴定，确定其为 (25S)-3,26 - 二羟基 - 20 (22)- 烯 - 5β- 呋甾 - 26-β-D - 吡喃葡萄糖苷。通过一系列实验发现，YY-23 对单胺能受体几乎没有活性，却能选择性地抑制 GluN1-GluN2C 和 GluN1-GluN2D NMDARs 的活性，对 GluN1-GluN2A 和 GluN1-GluN2B 受体的影响则很小。
- YY-23 作为变构抑制剂结合到 GluN2 跨膜结构域：进一步研究发现，YY-23 对 GluN1a-GluN2D 受体的电流 - 电压关系影响呈现电压非依赖性，且其抑制作用不依赖于受体的激活状态，也不受激动剂浓度的影响，表明它是一种变构抑制剂。通过构建截断或嵌合亚基以及 cryo-EM 实验，确定了 YY-23 结合在 GluN2D 亚基的跨膜结构域（TMD），S2-M4 连接子和 M4 螺旋对其亚基选择性抑制起重要作用。
- YY-23 抑制内侧前额叶皮层（mPFC）中天然的 GluN2D 包含的 NMDARs：研究发现，GluN2D 亚基在成年小鼠的 mPFC 中主要表达于中间神经元。YY-23 能够显著抑制 mPFC 中间神经元中 NMDA 诱发的电流，而对锥体神经元的影响较小。在 GluN2D 基因敲除小鼠中，YY-23 对 NMDA 诱发电流则没有影响，这表明 YY-23 能够选择性地阻断 mPFC 中间神经元中 GluN2D 亚基介导的内向电流。
- 抑制 GABA 能中间神经元上 GluN2D 包含的 NMDARs 增强兴奋性传递：YY-23 可以浓度依赖性地减少 mPFC 中 GAD67-EGFP 阳性中间神经元的动作电位数量，降低从中间神经元到锥体神经元的 GABA 能输出，进而增强锥体神经元的兴奋性。在 GluN2D 基因敲除小鼠中，YY-23 的这些作用消失，说明 GluN2D 亚基在其中起到关键作用。而且，YY-23 的作用机制与选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀不同，它独特的作用方式可能与快速抗抑郁效果相关。
- YY-23 的抗抑郁特性：在多种小鼠抑郁模型中，YY-23 都展现出了快速的抗抑郁效果。在新奇抑制摄食测试和强迫游泳测试中，YY-23 能剂量依赖性地减少小鼠的进食潜伏期和不动时间，且不影响其运动能力。在慢性社会挫败应激（CSDS）模型和皮质酮诱导的抑郁模型中，YY-23 能有效逆转抑郁症状，其效果优于传统抗抑郁药氟西汀。
- PV 中间神经元中的 GluN2D 亚基对 YY-23 的抗抑郁功效至关重要：研究发现，在 GluN2D 基因敲除小鼠和在 PV 中间神经元中选择性敲除 GluN2D 基因的小鼠中，YY-23 的抗抑郁效果消失，这充分证明了 GluN2D 亚基在 PV 中间神经元中对介导 YY-23 的抗抑郁作用起着不可或缺的作用。
- YY-23 逆转易感小鼠中应激诱导的蛋白质组变化：通过蛋白质组学分析发现，YY-23 能够逆转应激诱导的 26 种蛋白质表达变化，这些蛋白质主要参与受体内化、对钙离子的反应和突触传递的正调控等过程。而传统抗抑郁药氟西汀只能挽救 12 种应激改变的蛋白质水平，这进一步凸显了 YY-23 在调节蛋白质表达方面的独特优势。
- YY-23 的抗抑郁作用依赖于其促进突触可塑性：在 mPFC 中记录场兴奋性突触后电位（fEPSPs）发现，YY-23 能迅速增加 fEPSP 的初始斜率，且这种作用依赖于 AMPA 受体（AMPAR）。使用雷帕霉素抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路后，YY-23 诱导的 fEPSP 增强作用被阻断，同时其抗抑郁效果也消失，表明 mTOR 信号通路参与了 YY-23 介导的突触可塑性和抗抑郁作用。
综合研究结论和讨论部分，YY-23 作为一种新型化合物，能够选择性地抑制 GluN2C 和 GluN2D 包含的 NMDARs，通过作用于 GABA 能中间神经元上的 GluN2D 亚基，减少抑制性输入，增强兴奋性传递，促进突触可塑性，从而发挥快速抗抑郁作用。这一发现为抑郁症的治疗提供了新的靶点和潜在药物，也为后续抗抑郁药物的研发开辟了新的方向。不过，目前对于 GluN2C 和 GluN2D 亚基在复杂的抗抑郁机制中的具体作用，尤其是它们在形成异源三聚体 NMDARs 时的作用，还需要进一步深入研究。相信随着研究的不断深入，未来会有更多针对抑郁症的有效治疗方法问世，为广大抑郁症患者带来真正的希望。
