TFAP2A/CRNDE/RIPK3 轴：结肠癌研究的新突破

研究人员针对结肠癌耐药难题，探究长链非编码 RNA（lncRNA）作用，发现 TFAP2A/CRNDE/RIPK3 轴影响肿瘤进展和耐药。

　　在人体的微观世界里，癌症就像一群肆意妄为的 “捣乱分子”，而结肠癌（Colon cancer，CC）便是其中一员，且近年来它的 “嚣张气焰” 愈发高涨，发病率持续上升，已然成为发展中国家公共卫生领域的一大棘手难题。尽管多药联合化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段不断涌现，给部分患者带来了希望，但耐药性、非特异性靶向以及剂量依赖性毒性等问题，却如同一层层厚重的乌云，笼罩着结肠癌的治疗之路，使得患者的生存获益和预后情况依旧不容乐观。

为了驱散这层层乌云，找到结肠癌治疗的新曙光，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上，为结肠癌的研究开辟了全新的局面。

在这项研究中，研究人员用到了多种关键技术方法。他们首先利用 TCGA、GEO 等数据库的数据集进行全面的生物信息学分析，筛选出重点研究对象。接着开展细胞实验，对 RKO 和 LoVo 细胞进行培养和转染，运用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、Transwell 实验、细胞增殖实验、CCK-8 实验等检测相关指标。同时构建动物模型，通过建立肿瘤异种移植模型探究体内效应。此外，还运用了 RNA pull-down 实验、荧光原位杂交实验（FISH）等技术探究分子间相互作用和定位。

研究结果主要如下：

• CRNDE 在结肠癌中异常高表达：研究人员通过对多个数据库的 RNA-seq 数据进行分析，并结合 qRT-PCR 对常见结肠细胞系的检测，发现 CRNDE 在结肠癌患者及肿瘤细胞中异常高表达。他们选取了 CRNDE 表达差异显著的 RKO 和 LoVo 细胞进行后续研究12。
• CRNDE 调节结肠癌进展：通过调控 RKO 和 LoVo 细胞中 CRNDE 的表达，研究人员发现，下调 CRNDE 可抑制细胞增殖、迁移和侵袭，而上调 CRNDE 则促进这些过程。在体内实验中，CRNDE 敲低使肿瘤体积和重量显著减小，过表达则促进肿瘤生长。同时，CRNDE 还影响细胞对 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性，下调 CRNDE 可增强 RKO 细胞对 5-FU 的敏感性，上调则降低 LoVo 细胞对 5-FU 的敏感性34。
• CRNDE 通过抑制焦亡促进 5-FU 耐药：基因集富集分析（GSEA）显示，高表达 CRNDE 的患者中，NOD 样通路（焦亡相关信号通路）功能受到抑制。研究人员进一步研究发现，RIPK3 是 CRNDE 的下游靶基因，CRNDE 可通过促进 RIPK3 的泛素化降解抑制焦亡，进而促进 5-FU 耐药。一系列实验，如 Western blot、RNA pull-down、FISH 等，证实了 CRNDE 与 RIPK3 之间的调控关系以及对肿瘤细胞焦亡和药物敏感性的影响56。
• TFAP2A 是 CRNDE 的上游调节因子：通过数据库预测和一系列实验验证，包括荧光素酶报告实验、染色质免疫沉淀实验（ChIP）等，研究人员发现转录因子 TFAP2A 可与 CRNDE 的启动子区域结合，促进 CRNDE 的高表达，是 CRNDE 的上游调节因子78。

综合来看，该研究首次揭示了 CRNDE 作为癌基因促进结肠癌发展的作用，并阐明了 TFAP2A/CRNDE/RIPK3 轴在结肠癌进展和化疗耐药中的关键作用。这一发现为结肠癌的治疗提供了新的潜在靶点，有望推动结肠癌治疗策略的进一步发展，为患者带来新的希望。不过，研究也存在一定局限性，体外实验和动物模型无法完全模拟人体复杂环境。未来研究可采用更具临床相关性的模型，进一步探索 CRNDE 作为治疗靶点的潜力，深入研究其调节下游信号通路的分子机制，评估其与患者预后的关系，从而更全面地揭示其临床治疗价值。相信随着研究的不断深入，基于 lncRNA 的靶向治疗技术将逐渐成熟，为攻克结肠癌带来新的曙光。