《Nature》揭秘下丘脑 POA 区域神经元发育轨迹：感官、性别与功能的协同作用

　　

探索下丘脑 POA 区域神经元发育的奥秘

在哺乳动物的成长历程中，早期生命阶段的行为和生理会发生诸多重大变化。幼崽起初依赖同类满足自身需求，随后在断奶和青春期分别展现出营养独立和性别特异性的社会互动行为。这些变化背后，调节体内平衡功能和社会行为的神经元群体是如何发展的，一直是科学界亟待解开的谜题。比如，在大脑发育过程中，神经元的成熟与各种行为变化之间究竟存在怎样的关联？环境因素又如何影响神经元的发育？这些问题吸引着众多科研人员不断探索。

为了深入了解这些复杂的生命现象，来自哈佛大学、加利福尼亚大学圣地亚哥分校等机构的研究人员，包括 Harris S. Kaplan、Brandon L. Logeman、Kai Zhang 等，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于下丘脑视前区（POA），这里的细胞类型在生理和行为控制中起着关键作用。研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们揭示了神经元发育的重要机制。

在研究方法上，研究人员运用了多种先进技术。首先，他们采用配对转录组和染色质可及性分析技术，对小鼠从胚胎期到成年多个阶段的 POA 及周围区域的 147 种神经元类型进行研究，绘制出细胞群体图谱。其次，通过对各种感觉突变体的 POA 进行分析，探究感觉输入对 POA 发育的影响。此外，还运用了单细胞测序技术，包括单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）和单细胞转座酶可及性染色质测序（snATAC-seq），深入分析基因表达和染色质可及性的变化。

下面让我们详细看看研究的主要结果：

1. POA 细胞类型的转录图谱：研究人员对小鼠从 E16 到 P65 的 8 个年龄阶段进行了液滴式配对 snRNA-seq 和 snATAC-seq 分析。经过质量控制筛选，获得了大量的细胞核 RNA 和染色质可及性数据。通过分析，确定了主要的细胞类别，包括兴奋性和抑制性神经元等，并发现 POA 细胞类型在神经发生后迅速多样化，E16 时细胞类型身份已明显，后续成熟轨迹因 POA 亚区域、行为功能和性别而异。同时，还确定了细胞类型特异性的基因组染色质可及性位点和转录因子基序，为研究细胞身份的调控提供了重要线索。

2. POA 细胞类型的成熟时间线：研究人员量化了各细胞类型在基因表达空间中与成年年龄的距离，发现 POA 细胞类型的成熟轨迹具有多样性。例如，参与唤醒的胆碱能基底前脑细胞类型i?C1:BFChat/Ngfr在 P0 - P10 就已接近成熟，而启动皮质酮应激激素反应的e?P3:PVNCrh/Trh直到 P28 之后才相对成熟。此外，还发现谷氨酸能细胞类型比 GABA 能细胞类型成熟更具阶段性，不同功能和区域的细胞类型成熟时间也有所不同，参与成年社会行为的细胞类型往往成熟较晚。

3. POA 信号网络的发育变化：研究人员对神经元信号系统的发育基因表达变化进行了量化分析。发现 GABA 和谷氨酸合成及囊泡包装酶在 E16 时高表达且随年龄变化小，而神经递质受体基因表达在 E16 到 P4 有一个整体增加的建立阶段，之后是 P10 到 P65 的重组细化阶段。其他信号系统，如单胺、神经肽和激素等，也呈现出类似的表达模式。通过 NeuronChat 分析发现，P10 时 MPN 和 AvPe/MnPO 之间的神经肽连接比 P65 更密集，表明发育过程中存在广泛的神经肽信号传导和连接修剪。

4. POA 细胞类型性别差异的发展：研究发现 POA 及周围区域存在广泛的转录性别差异。在成熟时间上，雌性 POA 细胞类型在 E18 - P4 比雄性更成熟，而 P4 - P10 雄性成熟更快，P28 - P65 雌性又更成熟。通过分析，确定了 15 种在成年期存在显著性别差异的细胞类型，这些细胞类型富含性激素受体表达。进一步研究发现，出生后性别差异显著增加，而青春期后变化较小。

5. 感觉输入对 POA 细胞类型成熟的影响：研究人员评估了不同感觉模态对 POA 功能的影响。发现除了冷感觉可能有影响外，躯体感觉输入和视觉输入对 POA 转录组成熟影响较小。而失去犁鼻器功能的 Trpc2 突变体中，大多数 POA 细胞类型在 P10 时与对照组有显著差异，表明犁鼻器输入对 POA 细胞类型的发育时间至关重要。进一步研究发现，Trpc2 突变体在 P10 - P18 存在转录成熟延迟，成年后一些与社会行为相关的细胞类型也受到影响。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，POA 细胞类型在 E16 时已基本多样化，出生后经历多个关键成熟步骤，包括区域身份强化、信号网络建立和完善等。性别对 POA 细胞类型成熟的各个阶段都有影响，而犁鼻器输入在确保 POA 细胞类型正常发育时间上起着重要作用。这些结果表明，POA 细胞类型的成熟时间高度依赖细胞类型，与细胞亚区域身份、成年行为功能和性别相关。此外，研究还发现输入依赖性可塑性不仅存在于感觉和认知系统，也存在于传统上认为由基因硬连接的脑区。这一研究为理解本能行为电路发育和功能的关键时期提供了新的视角，有助于进一步探究早期生活经历如何对社会行为或体内平衡控制产生长期影响，为后续相关研究奠定了坚实的基础。