《Nature》阿司匹林抑制癌症转移新机制：解锁 T 细胞免疫的关键

为探究癌症转移防治策略，研究人员聚焦阿司匹林，发现其可通过限制血小板 TXA2对 T 细胞免疫的抑制来预防转移。相关成果发表在《Nature》上。

　　

在癌症的世界里，转移是一个极为可怕的 “恶魔”。它就像癌细胞派出的 “先锋队”，让癌细胞从原发肿瘤扩散到身体的其他器官，从而导致了全球 90% 的癌症患者死亡。尽管在原发性癌症的治疗上取得了一些进展，但许多早期癌症患者在治疗后的几个月甚至几年后，仍会因癌细胞的转移复发而面临生命威胁。这是因为那些隐藏在身体各处的微小转移灶，就像一颗颗 “定时炸弹”，随时可能 “爆炸”，而目前的治疗手段对它们往往束手无策。那么，有没有办法阻止癌细胞的转移呢？为了解开这个谜题，来自英国剑桥大学等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature》上。

研究人员开展了一系列实验来探索阿司匹林在癌症转移中的作用机制。他们运用了多种技术方法，其中包括构建多种小鼠肿瘤转移模型，如肺癌转移模型、肝癌转移模型等，通过向小鼠体内注射不同的肿瘤细胞来模拟癌症转移过程；利用流式细胞术对免疫细胞进行分析，检测细胞的激活、增殖以及各种细胞因子的表达情况；采用 RNA 测序（RNA-seq）技术来研究基因表达的变化，从而深入了解细胞内的分子机制。

下面来看看具体的研究结果：

1. ARHGEF1 抑制 T 细胞对转移的免疫作用：研究人员通过体内基因筛选发现，ARHGEF1 基因的缺失能够减少癌症转移。在多种小鼠模型中，如静脉注射 B16 黑色素瘤细胞、LL/2 Lewis 肺癌细胞等，Arhgef1 缺陷型小鼠肺部和肝脏的转移瘤数量明显少于野生型小鼠。进一步研究发现，ARHGEF1 主要在造血细胞系中发挥免疫抑制功能，尤其是在 T 细胞中。T 细胞特异性敲除 ARHGEF1 的小鼠，肺部转移明显减少，这表明 ARHGEF1 在抑制 T 细胞免疫和促进癌症转移中起到重要作用。

2. ARHGEF1 缺失增强 T 细胞功能：分析肺浸润 T 细胞发现，Arhgef1 缺陷型小鼠中，共表达两种或更多细胞因子（如 IFNγ、IL - 2 和 TNF）的多功能细胞频率显著增加，同时 T 细胞耗竭相关标记物（如 PD - 1 和 TOX）的表达降低。这说明 ARHGEF1 缺失能够增强 T 细胞的效应功能和抗转移免疫力。

3. TXA₂通过 ARHGEF1 抑制 T 细胞：通过生物信息学分析和体外实验，研究人员发现 TXA₂是 ARHGEF1 上游的抑制性信号。TXA₂的稳定类似物 U46619 能够抑制 T 细胞的激活和增殖，且这种抑制作用几乎完全依赖于 ARHGEF1。进一步研究表明，TXA₂信号通过 ARHGEF1 调节 T 细胞受体（TCR）驱动的转录程序，抑制 TCR 刺激驱动的 S6 和 ERK 磷酸化。

4. 阿司匹林解除 TXA₂对 T 细胞的抑制：已有研究表明阿司匹林可抑制 TXA₂的生物合成，且与降低癌症转移风险相关。在本研究中，给小鼠补充 TXA₂类似物会增加肺部转移频率，而阿司匹林治疗则能减少转移。阿司匹林的这种抗转移作用依赖于 T 细胞中 ARHGEF1 的表达，它能够增加抗原特异性 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞中 TCR 驱动的 S6 磷酸化，从而释放 T 细胞，使其免受 TXA₂ - ARHGEF1 介导的抑制。

5. 血小板 COX - 1 抑制抗转移免疫：研究发现，选择性 COX - 1 抑制剂能够重现阿司匹林的抗转移效果，而 COX - 2 抑制剂则无此作用。血小板来源的 TXA₂是促进转移的关键因素，血小板和巨核细胞特异性条件性敲除 COX - 1 可显著减少转移。这表明阿司匹林和 COX - 1 抑制剂的关键抗转移功能是解除血小板 COX - 1 依赖性产生的 TXA₂对 T 细胞的抑制。

在研究结论与讨论部分，该研究揭示了血小板来源的 TXA₂是一种强大的免疫调节分子，它通过诱导 ARHGEF1 的免疫抑制功能，抑制 T 细胞对癌症转移的免疫反应。而 COX - 1 抑制剂（如阿司匹林）能够增强抗转移免疫力，其机制是释放 T 细胞，使其免受 TXA₂ - ARHGEF1 介导的抑制。这一发现为阿司匹林的抗转移作用提供了新的机制解释，也为开发更有效的抗转移免疫疗法奠定了基础。虽然阿司匹林成本较低，具有潜在的抗转移治疗价值，但未来还需要进一步研究，以更精准地靶向 TXA₂ - ARHGEF1 通路，提高抗转移活性，同时减少其副作用。此外，研究还发现 ARHGEF1 的缺失与 T 细胞耗竭和记忆前体效应细胞的变化有关，这提示 TXA₂ - ARHGEF1 通路在免疫调节中可能具有更广泛的作用，包括在慢性病毒感染中对 T 细胞记忆和耗竭的控制。总之，该研究为癌症预防和治疗开辟了新的思路和方向。