新冠康复者呼吸后遗症的 3 年追踪：多组学解析与预测模型构建

为探究新冠康复者长期分子变化，研究人员进行多组学分析，发现相关特征并构建预测模型，助力理解 PASC。

　　新冠疫情给全球带来了巨大冲击，即便许多患者从急性期康复，可后续的健康问题却不容小觑。大约 10 - 30% 的新冠患者在康复后会出现一系列症状，被称为新冠长期症状（PASC）。这一病症涉及多个系统，其中呼吸症状最为突出，像一氧化碳弥散量（DL_co）降低，严重影响着患者的生活质量。目前，虽然对急性新冠的发病机制有了一定研究，但对于新冠康复者的长期分子变化以及 PASC 的潜在机制，科学界仍知之甚少。而且，现有的 DL_co检测手段存在诸多不便，如检测设备不普及、部分患者配合困难等，因此急需一种简单可行的方法来评估相关异常。

为了解开这些谜团，首都医科大学附属北京朝阳医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上。

研究人员为了深入探究新冠康复者体内的奥秘，采用了多种关键技术方法。他们前瞻性地招募了 70 名 2020 年 1 月 7 日至 5 月 29 日确诊新冠并出院的患者（新冠康复者），同时选取了 35 名健康对照者（CONs）。在患者出院后的 6 个月、1 年、2 年和 3 年，研究人员对其进行随访，收集了丰富的临床数据，包括症状评估、实验室检查、6 分钟步行测试（6MWT）、肺功能测试（PFT）和高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）等。同时，采集了参与者的血浆样本，运用蛋白质组学和代谢组学技术，对这些样本进行全面分析。通过严谨的统计分析和机器学习算法，构建预测模型，挖掘潜在的生物标志物。

在研究设计与参与者特征方面，99 名确诊患者中 70 名进入 6 个月随访，依 DL_co值分为正常（nDL_co）和异常（aDL_co）组，35 名 CONs 作为对照。研究对血浆样本进行蛋白质组和代谢组分析，之后聚焦 aDL_co患者寻找特征，并用机器学习开发和验证生物标志物面板。70 名康复者平均年龄 56.3 岁，与 CONs 年龄、性别平衡。6 个月随访时，部分康复者有咳嗽、气短症状，且存在多种肺功能异常，其中 aDL_co组多项肺功能指标更差，肺部影像学异常评分更高 。

蛋白质组学特征分析显示，对比 CONs，新冠康复者有 319 种蛋白质表达差异。聚类分析发现 8 种表达模式，上升簇的蛋白质与超分子纤维组织、细胞骨架组织等相关，像肌动蛋白相关蛋白 2/3 复合物（ARPC）和 L - 乳酸脱氢酶 A 链（LDHA）等水平升高，表明组织修复持续 3 年；下降簇的蛋白质与适应性免疫反应和气体运输有关，如免疫球蛋白和血红蛋白亚基 delta（HBD）等水平低，意味着免疫抑制和弥散障碍持续 3 年。

代谢组学特征分析表明，4 组间共 966 种代谢物有显著变化，聚类得到 8 个簇。上升簇的代谢物参与谷胱甘肽代谢等；下降簇的代谢物涉及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；倒 “V” 簇的代谢物与组氨酸代谢有关。此外，新冠康复者存在脂质紊乱，甘油磷脂等增多，脂肪酰减少。

针对 6 个月时 aDL_co的新冠康复者进行蛋白质组和代谢组分析，蛋白质组分析发现 aDL_co组与 CONs 有 182 种差异蛋白，nDL_co组与 CONs 有 199 种差异蛋白，聚类分析得到 4 种表达模式，cluster 1 的蛋白与气体运输和免疫相关，clusters 3 和 4 的蛋白使糖酵解 / 糖异生上调，暗示 aDL_co患者免疫抑制、气体运输异常和肺功能修复情况。代谢组分析发现 aDL_co组与 CONs 有 565 种差异代谢物，nDL_co组与 CONs 有 620 种差异代谢物，聚类得到 4 种模式，cluster 1 的代谢物与氮代谢等有关，clusters 2 和 3 的代谢物与甘油脂质代谢等有关，且糖酵解 / 糖异生途径的代谢物在 aDL_co患者中也上调，说明两组有共同和独特的代谢变化 。

为区分 6 个月时的新冠康复者和对照组，研究人员用机器学习构建模型。选 6 种差异蛋白和 7 种差异代谢物，经多种算法和十折交叉验证，决策树算法表现最佳。最佳标记集含 1 种蛋白（异质核核糖核蛋白 K，HNRNPK）和 2 种代谢物（花生四烯酰 - EA 和 1 - O - (2r - 羟基 - 十五烷基) - sn - 甘油），区分 aDL_co和 CONs 的灵敏度和特异性均为 100%，区分 aDL_co和 nDL_co组的 AUC 值达 0.863，能有效识别康复者的呼吸后遗症。

研究结论与讨论部分指出，该研究全面描绘了新冠康复者 6 个月至 3 年的呼吸后遗症，揭示了相关蛋白质组和代谢组特征，并开发出预测 DL_co降低的生物标志物面板。研究发现细胞骨架组织激活、气体运输和适应性免疫反应抑制、糖酵解 / 糖异生激活等与呼吸后遗症相关，为理解 PASC 提供了新视角，有助于寻找治疗靶点。不过研究也存在局限性，如缺乏疫苗接种和治疗信息、样本为原始毒株感染、有潜在混杂因素、多组学特征需进一步验证等。但总体而言，这项研究为新冠康复者的健康管理和后续研究奠定了重要基础，让人们对新冠长期影响有了更深入的认识。