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为探究膀胱癌（BLCA）发展机制，研究人员聚焦 RNA 结合蛋白 RBPMS，发现其可抑制 BLCA 转移，意义重大。
膀胱癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，在男性中的发病率尤为突出，是女性的四倍之多，在男性癌症发病率中排第六位，死亡率排第九位。膀胱癌主要分为非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌肉浸润性膀胱癌（MIBC），其中约 75% 的病例为 NMIBC，但它的复发率极高，可达 50%-90%；而 MIBC 患者的预后情况也不容乐观。不仅如此，膀胱癌的治疗费用高昂，给患者和社会带来了沉重的经济负担。因此，深入了解膀胱癌的发病机制，寻找有效的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的问题。
为了攻克这一难题，武汉大学中南医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为膀胱癌的治疗带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员用到了多种关键技术方法。首先是生物信息学分析，通过对 TCGA-BLCA 队列数据进行分析，筛选出差异表达基因。RNA 测序（RNA-Seq）技术用于分析基因表达变化和可变剪接事件，帮助确定 RBPMS 调控的关键基因。细胞实验方面，进行了细胞转染、Transwell 实验、伤口愈合实验等，研究细胞的迁移和侵袭能力变化。动物实验构建了裸鼠肺转移模型，观察肿瘤细胞在体内的转移情况。此外，还运用了免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、RNA 免疫沉淀（RIP）等技术检测蛋白和基因的表达及相互作用。
研究结果如下：
- RBPMS 在膀胱癌中的表达及与临床病理特征的关系：通过对 TCGA-BLCA 队列和 GEO 数据库中相关数据集的分析，研究人员发现 RBPMS 在膀胱癌组织中的 mRNA 和蛋白表达水平均低于正常组织，且在 MIBC 中的表达低于 NMIBC。RBPMS 的高表达与患者较好的预后相关，其表达水平与肿瘤肌肉浸润程度、分期有关，而与病理分级、淋巴结转移状态和肿瘤大小无关12。
- RBPMS 抑制膀胱癌细胞的转移：体外实验中，过表达 RBPMS-A 或 RBPMS-C 可显著降低 T24 细胞的迁移和侵袭能力，敲除 RBPMS 则会增加 5637 细胞的迁移能力；体内实验构建裸鼠肺转移模型，结果表明过表达 RBPMS-A 或 RBPMS-C 能减少癌细胞向肺部的转移，这充分证明 RBPMS 在体内外均能抑制膀胱癌细胞的转移34。
- RBPMS 诱导 ANKRD10 mRNA 的可变剪接：对 RBPMS 敲除和对照细胞系进行 RNA-Seq 分析，发现 RBPMS 敲除后 ANKRD10 的可变剪接发生变化，ANKRD10 有 ANKRD10-1 和 ANKRD10-2 两种剪接变体。RBPMS 可与 ANKRD10 mRNA 结合，敲除 RBPMS 会使 ANKRD10-2 表达增加，ANKRD10-1 表达减少，且 ANKRD10-2 在膀胱癌组织中的表达高于正常组织56。
- RBPMS 对 MYC 靶基因表达的影响：通过对 ANKRD10-1 和 ANKRD10-2 水平进行调控并进行 RNA-Seq 分析，研究人员发现 RBPMS 和 ANKRD10-2 共同影响 MYC 靶基因的表达。RBPMS 敲除或 ANKRD10-2 过表达会使 MYC 靶基因表达上调，而 RBPMS 过表达则会抑制 MYC 的转录活性，降低 MYC 靶基因的表达水平78。
- ANKRD10-2 与 MYC 的相互作用：ANKRD10-2 可与 MYC 相互作用，促进 MYC 对靶基因的转录激活。敲低 ANKRD10-2 会显著降低 MYC 对靶基因的转录活性，减少 MYC 相关靶基因的转录水平；而过表达 ANKRD10-2 则会增强 MYC 的转录活性，增加下游靶基因的 mRNA 水平910。
- RBPMS 抑制膀胱癌转移的机制：在 RBPMS 敲除的膀胱癌细胞中敲低 ANKRD10-2，可显著降低细胞的迁移能力，影响 MYC 的转录活性和靶基因表达。这表明 RBPMS 通过抑制 ANKRD10 mRNA 剪接为 ANKRD10-2，阻碍 ANKRD10-2 与 MYC 的相互作用，进而抑制 MYC 对靶基因的转录调控，最终抑制膀胱癌的转移11。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 RBPMS 在膀胱癌中的重要作用及机制。RBPMS 在膀胱癌中表达下调，尤其是在肌肉浸润性膀胱癌中，且与患者预后不良相关。功能上，RBPMS 在体内外均能抑制膀胱癌细胞的迁移。机制上，RBPMS 通过结合 ANKRD10 前体 mRNA，阻碍其剪接生成 ANKRD10-2，破坏 ANKRD10-2 与 MYC 的相互作用，降低 MYC 的转录激活，抑制 MYC 靶基因的下游表达，从而抑制膀胱癌的转移。
尽管该研究存在一定局限性，如 RNA 剪接事件一致性问题以及动物实验模型的局限性，但它仍为膀胱癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。未来，或许可以针对 ANKRD10-2-MYC 相互作用通路开发治疗药物，为膀胱癌患者带来新的治疗希望。
