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为探究前列腺癌干细胞（PCSCs）的能量代谢及 ERRα 的作用，研究发现 ERRα 调控其代谢和干性，或成治疗新靶点。
前列腺癌，这一严重威胁男性健康的恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。与大多数依赖有氧糖酵解（Warburg 效应）的肿瘤不同，原发性前列腺癌的代谢模式较为独特，它对三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖程度更高，这种差异背后的原因与细胞内锌（Zn）水平的变化密切相关。同时，前列腺癌干细胞（PCSCs）作为肿瘤中的特殊群体，在肿瘤的进展、复发和耐药过程中扮演着重要角色，然而其细胞能量代谢状态却尚不明确。在这样的背景下，深入研究前列腺癌的代谢机制以及 PCSCs 的特性，对于开发更有效的治疗策略至关重要。
香港中文大学等研究机构的研究人员针对上述问题展开了研究，他们发现雌激素相关受体 α（ERRα）在 PCSCs 的生长和能量代谢调控中发挥着关键作用，该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员在此次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：细胞实验，使用多种人前列腺癌细胞系，通过不同的培养方式对 PCSCs 进行分离和富集；分子生物学实验，包括定量逆转录聚合酶链式反应（RT-qPCR）、染色质免疫沉淀 PCR（ChIP-PCR）、荧光素酶报告基因实验等，用于检测基因表达、分析蛋白与 DNA 的结合以及验证基因调控机制；动物实验，通过皮下注射癌细胞到小鼠体内，评估肿瘤的形成能力和生长情况，研究 PCSCs 的体内致瘤性。
下面来详细看看具体的研究结果：
- 分离的前列腺癌干细胞表现出 ERRα 表达增加：研究人员利用非粘附性培养方法，从不同的前列腺癌细胞系中分离出 PCSCs，这些 PCSCs 形成的前列腺球体（prostatospheroids）表达更高水平的 CSC 标记物，且致瘤能力更强。通过 qRT-PCR 和免疫印迹分析发现，PCSCs 中 ERRα 的表达显著高于其对应的贴壁细胞，这表明 ERRα 可能在 PCSCs 的生长调节中发挥积极作用。
- ERRα 促进前列腺癌干细胞表型：通过稳定过表达 ERRα，研究人员发现前列腺癌细胞的体外自我更新能力增强，球体形成能力显著提高，体内致瘤性也明显增加，同时多个 CSC 相关标记物的表达上调。相反，抑制 ERRα 的表达则会抑制球体形成能力，降低 CSC 相关标记物的表达，这突出了 ERRα 在维持前列腺癌细胞干细胞样特性中的关键作用。
- ERRα 促进 PCSCs 向 OXPHOS 的能量代谢转变：利用 Seahorse Extracellular Flux 分析仪检测发现，PCSCs 富集的前列腺球体相对于其贴壁亲本细胞，具有更高的氧消耗率（OCR）和 ATP 产生，同时细胞外酸化率（ECAR）降低，表明 PCSCs 更依赖 OXPHOS 供能。此外，ERRα 过表达增强了前列腺癌细胞的 OCR、ATP 产生、线粒体膜电位（MMP）和线粒体质量，而 ERRα 敲低则产生相反的效果，这意味着 ERRα 介导的 PCSCs 生长调节可能涉及促进能量代谢向 TCA 循环和 OXPHOS 转变。
- ERRα 调节前列腺癌细胞中两个关键柠檬酸代谢标记物 ACO2 和 ZIP1：研究人员分析临床前列腺癌样本发现，ERRα 与 ACO2 呈正相关，与 ZIP1 呈负相关。进一步研究表明，ERRα 可以直接结合到 ACO2 和 ZIP1 的启动子区域，激活 ACO2 基因，抑制 ZIP1 基因，从而导致前列腺癌细胞中锌稳态和柠檬酸代谢的失调。
- ERRα 促进的 PCSCs 生长由 ACO2 介导：在 ERRα 过表达的细胞中敲低 ACO2，发现可以部分逆转由 ERRα 过表达引发的从糖酵解到 OXPHOS 的代谢转变和 ATP 产生的增加，同时显著消除 ERRα 过表达介导的体外球体形成能力和体内致瘤性的增强，这表明 ACO2 参与了 ERRα 介导的能量代谢转变和 PCSCs 的维持。
- ERRα 通过对 ZIP1 表达的负调控抑制锌转运进入前列腺癌细胞：研究发现 PCSCs 富集的前列腺球体中细胞内锌水平显著低于贴壁亲本细胞，使用锌离子载体 clioquinol 增加细胞内锌积累，可显著抑制 PCSCs 的体外球体形成能力和体内致瘤性。此外，ERRα 过表达降低，而 ERRα 敲低则增强前列腺癌细胞内的锌水平。在 ERRα 敲低的细胞中敲低 ZIP1，可消除细胞内锌积累，恢复被抑制的 OXPHOS 状态、ATP 产生、体外球体形成能力和体内致瘤性，这表明 PCSCs 中细胞内锌水平较低，ERRα 通过抑制 ZIP1 表达抑制锌转运进入前列腺癌细胞。
综合上述研究结果，ERRα 通过直接调控 ZIP1 的转录抑制和 ACO2 的转录激活，抑制锌摄取，促进 TCA 循环，使 PCSCs 的能量代谢更依赖 OXPHOS，从而在 PCSCs 的生长和干性维持中发挥关键作用。这一发现揭示了前列腺癌治疗的潜在新靶点，为开发更有效的晚期前列腺癌治疗策略提供了新的思路，有望为前列腺癌患者带来更好的治疗前景。
