抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎研究新突破：C4d 或成关键生物标志物

为探究经典 / 凝集素补体途径在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）中的作用，研究发现 C4d 与疾病活动相关，或可作生物标志物。

　　在医学研究的神秘世界里，抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）一直是让科学家们头疼不已的难题。AAV 包含肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA），属于自身免疫性坏死性小血管炎。其发病机制复杂，尽管已知替代补体途径在发病过程中起关键作用，但经典或凝集素补体途径的作用却证据有限。

此前关于 AAV 中经典 / 凝集素补体途径的研究存在诸多矛盾之处。比如，血浆 C4d 水平在 AAV 患者中的变化情况说法不一，有的研究显示活动期和缓解期患者血浆 C4d 水平均高于健康对照，但活动期和缓解期之间无显著差异；而可溶性末端补体复合物（sTCC）在 AAV 患者中的变化也存在争议。同时，对于 C4d 在肾脏活检中的沉积情况及与疾病的关系，不同研究结果也大相径庭。这些矛盾和未知，就像一团迷雾，笼罩着 AAV 的研究领域，让人们难以看清其背后的真相。

为了驱散这团迷雾，来自 Karolinska Institutet 和 Karolinska University Hospital 等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于 AAV 中经典 / 凝集素补体途径的研究，旨在明确该途径在 AAV 中的作用，并寻找潜在的生物标志物，相关研究成果发表在《Arthritis Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，收集了 40 例活动期 AAV 患者（包括 27 例 GPA 患者和 13 例 MPA 患者）和 20 例基于人群的对照的血浆样本，部分患者在诱导治疗后还提供了随访样本。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆 C4d、补体因子 4（C4）和 sTCC 水平；对肾脏活检组织进行免疫组化检测 C4d 沉积；运用 HLA-DRB1 基因分型技术分析相关基因。

研究结果主要如下：

1. AAV 患者血浆 C4d、sTCC 水平和 C4d/C4 比值升高：活动期 AAV 患者血浆 C4d、sTCC 水平和 C4d/C4 比值显著高于对照组，且诱导治疗缓解后的患者血浆 C4d 水平仍高于对照组。这表明 AAV 患者体内补体系统处于激活状态，尤其是经典 / 凝集素补体途径。
2. αPR3-ANCA 阳性患者 C4d 水平和 C4d/C4 比值更高：αPR3-ANCA 阳性患者的 C4d 水平和 C4d/C4 比值显著高于 αMPO-ANCA 阳性患者，而 C4 和 sTCC 水平无差异。这提示不同 ANCA 亚型在补体激活方面存在差异，可能有着不同的发病机制。
3. ANCA 血清学和肾脏受累影响 C4d 水平：有肾脏受累的患者 C4d 水平显著低于无肾脏受累的患者，但 C4、sTCC 水平和 C4d/C4 比值无差异。进一步分析发现，高 C4d 水平组中 αPR3-ANCA 阳性患者占多数，这表明 ANCA 血清学和肾脏受累与 C4d 水平密切相关。
4. 血浆 C4d 水平和 C4d/C4 比值与疾病活动相关：诱导治疗后，患者的 C4d 水平和 C4d/C4 比值显著降低，sTCC 水平也明显下降，这说明这些指标与疾病活动度密切相关，可反映治疗效果。
5. C4d 水平和 C4d/C4 比值与肾脏功能、尿液变量及活检结果相关：C4d 水平和 C4d/C4 比值与估算肾小球滤过率（eGFR）呈正相关，与尿白蛋白肌酐比值（uACR）呈负相关；还与肾脏活检中正常肾小球的百分比正相关，与坏死或新月体的百分比负相关。这表明 C4d 在评估肾脏功能和损伤程度方面具有重要意义。
6. 补体生物标志物与 HLA-DRB1 变体无关：分析 HLA-DRB1 等位基因后发现，其与 C4d 水平、ANCA 亚型等均无显著关联。

综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。特异性 C4d 检测揭示了 AAV 中经典 / 凝集素补体途径的活性，反映了整体疾病活动度，但与肾脏受累无特异性关联。C4d 水平受 ANCA 自身抗体谱影响，这意味着经典 / 凝集素补体途径在 AAV 发病机制中可能比之前认为的更重要。血浆 C4d 水平和 C4d/C4 比值有望成为监测疾病活动和治疗反应的生物标志物。不过，研究也存在一些局限性，如样本量有限、肾脏受累患者比例过高、多数患者在基线采样时已接受治疗等。未来需要更大规模的研究，进一步明确 C4d 在 AAV 各种表型中的作用，为 AAV 的诊断、治疗和预后评估提供更有力的支持。