关节内注射表达特定神经肽的大鼠骨髓间充质干细胞对骨关节炎的影响研究

为探究 SP 和 α 降钙素基因相关肽对骨关节炎（OA）影响，研究人员开展相关研究，发现 rBMSC-α 降钙素基因相关肽有益，rBMSC-SP 有害。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性关节疾病，全球约有 6.55 亿人受其困扰。它就像一个 “关节破坏者”，会逐渐侵蚀关节内的各种组织，包括关节软骨、软骨下骨、滑膜、韧带等，严重影响患者的生活质量。目前，针对 OA 的治疗手段十分有限，现有的治疗方法，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛药，大多只能缓解症状，无法阻止或逆转关节组织的结构性损伤。而关节置换术虽然是治疗严重 OA 的 “金标准”，但对于年轻、病情较轻的患者来说，并不适用。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，德国多个研究机构的研究人员 Sabine St?ckl、Shahed Taheri、Verena Maier 等开展了一项重要研究。该研究成果发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上，为 OA 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了小鼠内侧半月板失稳（DMM）手术诱导的 OA 模型，模拟人类 OA 的发病过程。然后，对大鼠骨髓间充质干细胞（rBMSC）进行基因工程改造，使其表达 P 物质（Substance P，SP）或 α 降钙素基因相关肽（alpha calcitonin gene - related peptide，α_CGRP），并将这些改造后的细胞通过关节内注射（i.a.）的方式注入小鼠体内。此外，研究人员运用了多种检测技术，如组织学评分（OARSI 评分）评估软骨降解程度、原子力显微镜（AFM）分析软骨分子生物力学特性、纳米计算机断层扫描（nano - CT）研究软骨下骨的微观结构变化、ELISA 和 Luminex 分析检测血清中的炎症和疼痛标志物等。

研究结果如下：

1. 软骨组织学评分：通过 OARSI 评分发现，DMM 手术成功诱导了 OA，各治疗组在术后 8 周和 16 周时，内侧软骨区域的评分显著增加。但在外侧软骨区域，rBMSC-α_CGRP治疗组在 8 周时，OARSI 评分显著降低，表明 α_CGRP能减轻外侧软骨的结构变化。

2. 软骨生物力学特性：AFM 分析显示，术后 8 周，DMM 手术组的中间区（MZ）软骨基质刚度增加，表明 OA 相关的软骨基质改变开始出现。与 DMM PBS 组相比，三个 rBMSC 治疗组（lacZ、SP 和 α_CGRP）的 MZ 软骨刚度增加，提示注射的 rBMSC 对软骨生物力学特性有分解代谢作用。而在所有软骨区域和手术模型中，与 rBMSC - lacZ 注射相比，α_CGRP和 SP 的存在似乎具有总体的（轻微）预防或逆转 / 软化作用，其中 rBMSC-α_CGRP的作用最为明显。

3. 小鼠运动能力：运动分析表明，术后 8 周，DMM - rBMSC - α_CGRP治疗组的小鼠运动距离和平均速度显著增加，表明 α_CGRP对 DMM 术后小鼠的活动能力有有益影响，可能具有镇痛作用。而在 16 周时，rBMSC - SP 治疗的假手术组小鼠运动距离和平均速度显著降低，表明超生理浓度的 SP 可能对关节产生不利影响。

4. 软骨下骨特性：nano - CT 分析显示，rBMSC - α_CGRP治疗在后期（16 周）对骨具有合成代谢作用，能维持骨的微观结构完整性，减轻创伤诱导的硬化反应。而 rBMSC - SP 治疗在早期（8 周）对骨具有分解代谢作用，会导致不良的骨变化，如增加内侧软骨下骨板厚度、促进不规则外侧骨赘形成等。

5. 血清炎症标志物：血清炎症标志物分析发现，DMM 手术后，rBMSC - α_CGRP治疗组的血清脂联素水平显著增加，而 rBMSC - SP 治疗组的巨噬细胞炎性蛋白 - 1β（MIP - 1β）水平显著增加。这表明 α_CGRP可能通过增加脂联素发挥抗炎、合成代谢作用，而 SP 可能通过增加 MIP - 1β 发挥分解代谢作用。

研究结论和讨论部分指出，关节内注射 rBMSC 总体上对软骨基质结构、软骨下骨微结构和炎症有有益影响。rBMSC - α_CGRP具有合成代谢和可能的镇痛特性，可能减轻 OA 的进展或严重程度；而 rBMSC - SP 对假手术和 DMM 小鼠的膝关节具有更强的分解代谢影响，可能成为抑制研究的潜在靶点。这项研究为深入理解 OA 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，有助于推动骨关节炎治疗领域的发展，为众多 OA 患者带来新的治疗希望。