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为探究蛋白质表观遗传评分（EpiScores）与全因死亡率关系，研究发现 14 种 EpiScores 与之显著相关，有临床意义。
在生命的长河中，衰老就像一个神秘的魔法师，悄悄改变着我们身体的每一个角落。随着年龄的增长，身体的分子和细胞会发生各种变化，其中表观遗传改变尤为突出，而 DNA 甲基化（DNAm）作为一种重要的表观遗传机制，一直是科学家们关注的焦点。DNAm 就像是给基因加上了特殊的 “开关”，能在不改变 DNA 序列的情况下，调控基因的表达，影响着我们的生长、发育以及衰老进程。
近年来，科学家们发现 DNAm 不仅与衰老密切相关，还和许多疾病的发生、发展有着千丝万缕的联系。之前有研究利用 DNAm 开发出了各种 “表观遗传时钟”，用来衡量生物年龄的加速情况。还有研究通过血液 DNAm 生成蛋白质表观遗传评分（EpiScores），发现这些评分与一些老年常见疾病，如糖尿病、心血管疾病的发生有关。然而，蛋白质 EpiScores 与死亡率之间的关系，却一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，来自卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Clinical Epigenetics》杂志上，为我们深入了解衰老和死亡的机制提供了新的线索。
研究人员用到的主要关键技术方法如下：
- 样本选择：从瑞典领养 / 双胞胎衰老研究（SATSA）中选取信息，该队列包含大量瑞典的同卵（MZ）和异卵（DZ）双胞胎，数据收集时间跨度为 1986 年至 2014 年。经过筛选，最终用于主要分析的样本量为 374 人，用于同卵双胞胎对照分析时样本量为 491 人。
- 生成蛋白质表观遗传评分：利用 MethylDetectR 软件，基于血液 DNAm 数据生成 109 种蛋白质 EpiScores。DNAm 通过阵列技术测量，之后经一系列处理和标准化得到 EpiScores。
- 统计分析：运用 Cox 比例风险模型评估 109 种蛋白质 EpiScores 对全因死亡率的影响，同时进行了多种相关性分析、残差分析以及同卵双胞胎对照分析等。
下面来看具体的研究结果：
- 研究对象的基本特征：参与者首次评估时的平均年龄为 68.6 岁，女性占比 61%，大部分人完成了小学教育，非吸烟者占 80.5% ，平均体重指数（BMI）为 26。平均随访时间为 16 年，每人平均进行 2.1 次面对面测试（IPT），期间共有 253 人死亡。109 种蛋白质 EpiScores 的取值范围大约在 - 8.5 到 7.2 之间，与年龄的相关性较弱。
- 蛋白质 EpiScore 与全因死亡率的关系：经 Cox 比例风险模型分析（多重比较校正后），发现 9 种蛋白质 EpiScores（如胰岛素样生长因子结合蛋白 4（IGFBP4）、基质金属蛋白酶 9（MMP9）等）与全因死亡率增加相关，5 种蛋白质 EpiScores（如淋巴细胞抗原 9（LY9）、神经细胞黏附分子 1（NCAM1）等）与全因死亡率降低相关。此外，还发现一些蛋白质 EpiScores 之间存在较强或中等程度的相关性。所有模型的预测价值（Harrell’s C-index）在 64% - 66% 之间。
- 双胞胎内分析：在双胞胎对的 Cox 比例风险模型中，异卵双胞胎对中蛋白质 EpiScores 的风险比（HR）无统计学意义；同卵双胞胎对中，部分蛋白质 EpiScores 与全因死亡率的关联更强，但多数关联不显著。敏感性分析发现，除了 STC1 在同卵双胞胎中的相关性较高外，其他 EpiScores 相关性较弱或中等。
研究结论和讨论部分具有重要意义：研究人员发现了 9 种与全因死亡率增加相关、5 种与全因死亡率降低相关的蛋白质 EpiScores。与死亡率增加相关的蛋白质 EpiScores 所代表的蛋白质，主要参与代谢功能、免疫反应和炎症等过程，部分还充当生长因子或促进因子，大多与癌症、心血管疾病等多种疾病的发病机制相关。而与死亡率降低相关的蛋白质 EpiScores 所代表的蛋白质，在免疫反应、神经发生、细胞功能等方面发挥作用，之前研究还发现它们对某些疾病具有保护作用。
不过，该研究也存在一些局限性。例如，样本量有限，无法按性别进行分层分析，也未考虑种族等重要混杂因素。而且，由于研究使用的是基于表观遗传机制（DNAm）生成的蛋白质 EpiScores，环境因素可能会影响 DNAm，进而影响研究结果。此外，研究未测量相应的血液蛋白质值，无法验证 EpiScores 与血液蛋白质之间的相关性。
尽管如此，这项研究首次详细描述了蛋白质 EpiScores 与全因死亡率之间的关联，为后续研究指明了方向。未来的研究可以进一步扩大样本量，深入分析性别和种族差异，探索这些蛋白质或蛋白质 EpiScores 在疾病因果通路中的潜在作用，从而为预防和治疗与衰老相关的疾病提供更有力的理论依据。
