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为解决三阳性乳腺癌（TPBC）治疗难题，研究人员探索其治疗策略，发现多模态疗法可改善患者预后。
乳腺癌作为女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升且呈现年轻化趋势。乳腺癌具有高度的异质性，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达情况，可分为不同的亚型，每种亚型在治疗方法和患者预后上都存在显著差异。三阳性乳腺癌（TPBC）是一种相对罕见的管腔型乳腺癌亚型，其特征为 ER、PR 和 HER2 同时呈阳性表达。尽管化疗、HER2 靶向治疗和内分泌治疗是 TPBC 的重要治疗手段，但由于 HER2 和 ER 信号通路之间存在复杂的相互作用，使得 TPBC 的治疗面临诸多挑战，如治疗药物选择困难、易产生耐药性、患者预后较差等问题。因此，探索更有效的 TPBC 治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，贵州大学医学院、遵义医科大学、贵州省人民医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为 TPBC 的治疗提供了新的思路和方向。
在研究过程中，研究人员主要运用了多种研究方法。一方面，通过对大量临床病例的分析，获取 TPBC 患者的病理特征、基因变异等数据；另一方面，借助细胞实验和动物模型，探究不同信号通路的作用机制以及药物的疗效。
研究结果主要涵盖以下几个方面：
- TPBC 的特征：
- 病理特征：多数 TPBC 患者确诊年龄在 45 - 75 岁之间，肿瘤通常具有侵袭性，表现为体积较大、常伴有钙化、分级较高、边缘不规则、易发生血管或神经侵犯以及倾向于转移至腋窝淋巴结等特点。主要病理亚型为浸润性导管癌，易远处转移至内脏器官和骨骼。同时，Ki - 67 与 HER2 表达呈正相关，ER 和 PR 表达与 HER2 表达呈负相关1。
- 主要信号通路：ER 信号通路分为经典的基因组通路和非基因组通路。HER2 在 TPBC 中通常呈低水平扩增，可与其他 ERBB 家族成员形成同二聚体或异二聚体，激活下游信号通路，如 RAS - RAF - MEK - ERK（MAPK/ERK）通路和 PI3K - AKT - mTOR 通路。ER 和 HER2 信号通路之间存在复杂的相互作用，这种相互作用通过 PI3K - AKT - mTOR 和 RAS - RAF - MAPK 轴进行调节，影响 ERα 的活性23。
- 突变谱：HER2 阳性乳腺癌存在多种基因突变，在 HR+/HER2+患者中，SPOP、CCND1 等基因存在扩增，GATA3 基因频繁突变，且该组患者突变基因在同源重组修复、TGF - β 和 WNT 等通路中显著富集4。
- TPBC 的治疗现状：
- 化疗：新辅助化疗是治疗 TPBC 的常用方法，但患者长期生存率仍相对较低，原因在于肿瘤的异质性和对治疗反应的差异。单通路靶向治疗易导致另一条通路的上调，从而产生耐药性5。
- 靶向治疗：HER2 靶向治疗药物不断发展，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体，拉帕替尼、奈拉替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），以及曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（T - DM1）、曲妥珠单抗德鲁克替康（DS - 8201）等抗体 - 药物偶联物（ADCs）。这些药物在不同阶段的临床试验中都展现出了一定的疗效，但也存在各自的局限性，如部分患者对药物不敏感、易产生耐药性等67。
- 内分泌治疗联合靶向治疗：内分泌治疗通过调节激素分泌来抑制癌细胞生长。对于 TPBC 患者，内分泌治疗联合 HER2 靶向治疗可显著改善患者预后，且内分泌治疗联合双靶向治疗或联合 CDK4/6 抑制剂的方案也显示出了良好的疗效89。
- TPBC 的耐药机制：
- 内分泌治疗耐药机制：ESR1 基因突变、HER2 过表达、DNA 甲基化、乳腺癌干细胞（BCSCs）等因素都与内分泌治疗耐药相关。例如，ESR1 基因突变会降低肿瘤对他莫昔芬和氟维司群的敏感性；HER2 过表达可激活 PI3K - AKT - mTOR 和 MAPK 通路，导致抗雌激素治疗耐药1011。
- 靶向治疗耐药机制：HER2 结构变化，如出现 p95HER2、Δ16HER2 等突变体，以及 HER2 磷酸化、PI3K 激活、上皮 - 间质转化（EMT）等过程，都会导致靶向治疗耐药12。
- 肿瘤微环境和表观遗传修饰介导的耐药机制：肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等可通过多种途径诱导耐药；表观遗传修饰如 DNA 甲基化、组蛋白修饰等也在 TPBC 耐药中发挥重要作用1314。
研究结论表明，TPBC 的治疗是一个复杂的过程，需要综合考虑多种因素。多模态疗法，如内分泌治疗、靶向治疗和 CDK4/6 抑制剂联合使用，有望成为 TPBC 治疗的最佳选择之一，为患者带来更好的预后。然而，肿瘤的发生发展是一个复杂的过程，目前对 TPBC 的研究仍相对较少，未来需要进一步深入研究其发病机制和耐药机制，以开发更有效的治疗方案。同时，提高 TPBC 的早期筛查和诊断水平也是未来研究的重点方向。
这项研究为 TPBC 的治疗提供了全面而深入的见解，为临床医生制定治疗方案提供了重要的参考依据，也为后续的基础研究和临床试验指明了方向，对推动 TPBC 的精准治疗具有重要意义。
